《科创板日报》（上海，记者 徐红）讯，近些年，抗体、疫苗等生物制品关键原材料安全供应与国产化的重要性越来越被市场所认识，而一场新冠疫情又再次将这个话题推上了风口。 “现在全球正在竞速新冠疫苗的研发，而一旦产品成功上市，则以往并没有哪一种疫苗会达到像新冠疫苗这么大的接种量，届时包括填料、培养基在内的原材料供应预计就会面临非常大的压力。 ” 谈及新冠疫苗的产业化进程，相较于市场只是对疫苗能否成功问世的担忧，企业的顾虑又多了一层。 据有涉足新冠疫苗研发的企业所称，目前疫苗、抗体等生物制品生产所需的原辅料及相关设备均主要依赖进口，而因为担心疫情影响交通及国内外贸易，因此该企业在年初便开始了关键原辅料的囤货。 在新冠疫情的催化之下，可以看到的是，支持生物制品供应链国产化的呼声已经越来越高。 据《科创板日报》记者了解，疫苗生产所需用到的关键原材料大概有填料、培养基、胰蛋白酶这几种，不过不同技术路线的新冠疫苗所需的原材料各有不同。综合来看，培养基与填料适用的疫苗种类会更多，而胰酶则主要用于灭活疫苗。 而为了了解国内生物制品（包括疫苗）关键原辅料市场及其在产品研发生产中的具体应用现状，《科创板日报》记者特筛选了填料、培养基、胰蛋白酶各细分市场的代表性企业，并对他们进行了采访。 以下内容是根据对国内重组胰蛋白酶的主要生产厂家——上海雅心生物技术有限公司（下称“上海雅心生物”）首席科学家李素霞的访谈所整理： 这是个什么样的行业？ 胰酶广泛用于制药工业，食品加工等领域，其中最大比例是用于制药业。QYResearch研究显示，在过去的几年中，全球胰酶市场发展平稳，平均增长率约4.15％。2019年，胰酶的全球收入接近1.3亿美元；实际销售量约为1383吨。预计到2026年底将达到1.6亿美元，在2021～2026年期间的复合年增长率为3.34％。 图|2015-2026全球胰酶市场规模，来源：QYResearch 从以上数据可以看到，胰酶这个市场并不算很大，但其仍然是制药行业中不可或缺的辅助用酶之一。 胰蛋白酶大致可以分为两种，一种是传统使用的动物源性的胰蛋白酶，主要提取自牛或猪的胰腺组织，其缺点是可能会带来病毒污染的风险；另一种则是非动物源性胰酶，即利用基因重组技术生产的重组胰蛋白酶。 在制药工业中，按照不同的应用，胰酶下游主要有胰岛素制造、疫苗制造及细胞治疗这几种。从国内的胰酶下游使用情况来看，目前在胰岛素和疫苗的生产中，仍以进口的动物源性胰酶为主，另有一部分进口重组类胰酶，重组胰蛋白酶的市场占比仍比较小。 目前，上海雅心生物的大部分下游客户是胰岛素生产企业，这主要是因为考虑到使用动物源性胰酶可能带来的病毒污染，如猪流感病毒、猪细小病毒等，因此相关监管部门鼓励新报批的胰岛素产品优先使用无动物源性的重组胰蛋白酶。 在此监管要求下，大约从2015～2016年起，国内胰岛素企业特别是一些新报批的产品，跟随国际趋势率先开始了重组胰酶的使用，而此前已上市品种由于报批较早，加上报批时采用的就是动物源性的胰酶，因此仍可继续使用，替代需求暂时不强。 相较之下，重组胰酶在疫苗生产中的使用相对起步更晚更慢。不过据李素霞介绍，从这两年开始，疫苗生产企业对重组胰酶的关注已经有所增加。 最新趋势 虽然较之疫苗，胰岛素行业更早启用重组胰蛋白酶，不过就市场容量来看，疫苗生产毫无疑问将是（重组）胰酶更大的应用市场，而这也是上海雅心生物接下来将重点发展的下游。 “作出这样的战略选择不仅仅是因为疫苗的市场更大，更重要的是，从目前监管部门的态度我们可以看到，疫苗生产使用安全性更高的重组胰酶必然也是未来的趋势。”李素霞向《科创板日报》记者表示。 据了解，在现代生物制药生产过程中，动物源性原料的使用存在的最大潜在危险是，一些能引起人畜共患病的潜在病毒都有可能带入终产品中，例如患疯牛病的牛带有的BSE病毒，猪的口蹄疫病毒，可在人和动物之间传播的禽类的流感病毒等。 这样的案例也有不少，包括上世纪60年代在脊髓灰质炎疫苗中检测到SV40病毒，在减毒黄热活疫苗中发现禽白血病病毒，2010年，Merck和GSK公司已上市的轮状病毒疫苗中又先后检测到猪圆环病毒核酸序列，而据科学家当时推测，导致这种情况的“元凶”可能是疫苗生产所必需的细胞在增殖的过程中所用的胰蛋白酶，而这种酶来自猪胰腺（猪胰蛋白酶）。 因此，如何提高生物制品的安全性始终是监管层的关注重点。如通过生物制品实施GMP生产，外源因子通过生产这一途径污染的机率已大大减少，而减少动物源性原辅料的使用则可视为是另一种手段。 “首先，从新颁布的2020年版《中国药典》来看（正式实施时间为2020年12月1日），其中首次增加了重组胰蛋白酶的标准。参考美国的情况，美国药典是在2015年颁布的重组胰蛋白酶标准，自那以后，国外重组胰蛋白酶的应用开始增加。”李素霞表示。 “其次，在此之前，国家药监局于2019年9月发布了《疫苗上市后生产工艺变更研究技术指导原则》（征求意见稿），依据该《征求意见稿》规定，如果疫苗生产要进行一些符合药典标准的原辅料的变更，比如将动物源性的牛血清或胰酶变更为无动物源性的原辅料，则只需备案，即通过变更流程的简化，鼓励企业进行无动物源性原辅料的变更。”李素霞又说。 “除此之外，从今年开始，在产品批签发的时候，中检院对部分疫苗还新增了一项检测指标，即检测胰酶残留，如此一来，企业势必也会倾向于使用安全性更佳的重组胰酶。”李素霞解释到。 值得一提的是，重组类胰酶虽然没有动物源性胰酶的安全性问题，但由于其和国家药典中重组胰蛋白酶的标准有一定差异，因此或限制其在未来的应用。 疫情催生进口替代需求 在近日举行的一场会议中，科技部部长王志刚在其致辞中透露，目前中国已有11款新冠疫苗进入临床试验阶段，其中4款进入三期临床试验。而据公开资料，这4款已在三期临床的疫苗中有三款是灭活疫苗，分别来自国药中生武汉所、国药中生北京所和北京科兴。 由于胰蛋白酶主要是在灭活疫苗中使用，加上目前大多企业使用动物源性胰蛋白酶主要来自进口，那么在供应链国产化的呼声中，新冠疫苗的上市又可能会给这个行业带来怎样的机遇呢？ 在李素霞看来，由于新冠疫苗属于一种新的疫苗品种，因此从理论上来说，在对胰酶的选择上从一开始就选用符合国家药典标准的重组胰酶为最佳。 “不过，据我们了解，因为疫情紧迫，在实际情况中企业最初大多还是选择了动物源性的进口胰酶，但目前也有一些会使用重组胰酶，还有企业在试用重组胰酶，或考虑更换。” 事实上，因为对国产原辅料需求与重视程度的增加，除了新冠疫苗以外，其他疫苗品种进行胰酶国产替代的意愿也在增加。 “疫苗企业对重组胰酶的关注在前两年就已开始，而今年因为疫情的原因更是明显。目前有一些国内疫苗企业已经对我们的产品完成试用，预计明年就能陆续进入正式的使用。”据李素霞透露。 不过，在另一方面，也有疫苗企业向《科创板日报》记者反映称，采用重组胰酶会增加生产成本。但对此，李素霞则称，虽然相较动物源性胰酶，重组胰酶的价格会增加3、5倍，“但疫苗的整体生产成本并不会因此增加很多，因为胰酶占所有原辅料成本的比重并不大”。 胰酶生产企业方面，据《科创板日报》记者了解，上海雅心生物是国内专业从事重组胰蛋白酶研发生产的企业，国内市场份额在50%以上。同时，由于胰酶是胰岛素生产的原辅料之一企业，因此胰岛素生产企业往往也能自产胰酶，但大多为自用并不对外销售。 另外，在国际上，虽然罗氏也有重组胰酶生产，但由于其价格较高，国内市场上基本没有产品销售。 李素霞认为，由于下游疫苗企业对胰酶质量稳定性的要求较高，因此从这个角度来说，胰酶生产仍然具有一定的门槛。与此同时，其认为，虽然胰酶需求有望因疫情等原因而增长但亦难言井喷，而国产胰酶更不会面临供应不上的局面。（来源：科创板日报的财富号 2020-09-20 09:19） [点击查看原文]