编译丨写意君

2021年2月2日，生物技术公司、学术机构和国家生物技术中心及相关组织的贸易协会BIO与QLSAdvisors（量化生命科学咨询公司）联合发布了基于InformaPharmaIntelligence数据库Biomedtracker的最近10年临床研发成功率及其贡献因素的报告。

BIO与QLSAdvisors的一组数据科学家合作，在其2016年发布的关于临床药物研发成功率的报告基础上，通过机器学习（ML）和人工智能（AI）技术量化评估临床试验中对药物获批产生最大影响的特征，分析预测促成药物研发的因素。

从过去十年（2011-2020）Biomedtracker数据库中的1779个公司中，记录并分析了9704个临床用药研发项目中的12728个临床和审批过渡期的药物。

通过计算候选药物进入下一阶段的数量与进入下一阶段与被赞助商暂停的总量之比，来评估药物研发在I期、II期、III期和监管备案四个阶段的成功率。利用这些数据，比较不同病种、药物模式和其他因素对药物研发的影响，最终形成影响生物制药研发成功要素的较全面的综合分析报告。

报告中使用的关键成功指标之一是临床的总体批准可能性（Theoveralllikelihoodofapproval，LOA）。LOA成功率为所有四个临床试验阶段成功率相乘，即计算复合概率。例如，如果临床试验每个阶段有50%的成功概率，那么第一阶段的LOA将是0.5x0.5x0.5x0.5=6.25%.

——2011-2020年所有候选药物I期的总体批准可能性（LOA）为7.9%，而2006-2015年这一数据为9.6%；

——II期仍然是药物开发的最大障碍，只有28.9%的候选药物进入下一期；

——在14个主要病种中，血液学治疗从I期开始的LOA最高（23.9%），是成功率最低的泌尿学（3.6%）的7倍。

——免疫肿瘤学疗法在肿瘤药物研发方面取得了罕见的成功，总体LOA为12.4%，而所有肿瘤疗法的LOA为5.3%。

——罕见疾病药物非常成功，总体LOA为17.0%。

——慢性、高发性疾病药物不太成功，总体LOA为5.9%。

——药物形态的生物复杂性通常带来更高的LOA，CAR-T和RNA干扰分别达到17.3%和13.5%的最高LOA。

——采用患者预选生物标志物进行试验的研发项目具有两倍高的LOA（15.9%），II期临床成功率接近1/2。

——成功的首要因素是疾病适应症、靶点、形态和药物创新性。

——在研发时间上，从I期临床到批准平均需要10.5年，这包括I期临床2.3年，II期临床3.6年,III期临床3.3年，审批阶段1.3年。高于平均LOA的病种往往开发时间最短。

本报告发现，II期临床的成功率远远低于任何其他阶段。I期和III期临床阶段的成功率明显高于II期临床，I期略低于III期。四个研发阶段中成功率最高的是新药的应用（NDA）/生物许可申请（BLA）归档阶段（图1）。

I期成功率为52.0%（n=4414）。由于该阶段通常用于安全性测试，因此该阶段的成功率通常较高。然而，I期的成功率也可能因为一些较大的公司不会将失败的I期计划公之于众。

II期的成功率（28.9%，n=4933）明显低于第一阶段，是四个研究阶段中最低的。在所有阶段中，II期的成功率始终最低。这也是药物研发的一个关键点，行业必须决定是进行大型、昂贵的III期临床研究，还是终止开发——这可能是出于多种原因，包括商业可行性。

第二高的转化成功率出现在III期（57.8%，n=1928）。这一点意义重大，因为大多数公司赞助的III期临床试验是最长和最昂贵的试验进行。提交NDA或BLA后，考虑到重新提交，FDA批准的概率为90.6%（n=1453）。

药物临床研究全周期整体转化成功率如图1所示。

图1药物临床研究全周期整体转化成功率

根据Biomedtracker使用规则对主要疾病进行分类，纳入2011-2020年报告的有21种主要疾病和623个适应症。

在图2中分析了14个主要疾病大类：过敏，自身免疫，心血管，内分泌，胃肠病学（非IBD）、血液学、传染病、代谢、神经学、肿瘤学、眼科学，精神病学、呼吸学和泌尿学。其余病种包括皮肤科、肾脏科、产科、风湿病（非自身免疫适应症）、耳鼻喉科/牙科和骨科归入“其他”类，在这些主要疾病类目下有573个适应症，将在下一份报告中对其进行分析和讨论。

图2按疾病种类划分的进入下一期的成功率。*n值是用于计算LOA的所有阶段的总“进入或暂停”转换。“POS”是成功进入下一阶段的概率。疾病种类的排序与第一阶段批准的总体可能性一致。

I期转化成功率

I期各病种的成功率在40.9%到71.6%之间，所有疾病的平均成功率为52.0%。眼科和血液学都高于平均水平，分别为71.6%（n=88）和69.6%（n=92）。除了这两大病种，其余均在合理的平均范围内。

II期转化成功率

各病种II期过渡成功率最低，从48.1%（血液学，n=106）到15.0%（泌尿学，n=40）不等。如图3所示。

主要病种之间33%的差距是造成观察到的总体批准可能性（LOA）差异的主要原因，这将在下一节中讨论。只有血液病和代谢病（45.0%）的成功率接近1/2，这2个病种在计算I期的总体LOA时也是较高的，如后面图5所示。

与I期相似，II期过渡成功率最低的药物病种是泌尿、心血管（21.0%）和肿瘤学（24.6%）。相对于I期的成功率，胃肠病在II期的成功率更高（34.2%），高于所有适应症的平均水平。

图3按病种划分的II期过渡成功率

III期转化成功率

III期转化成功率肿瘤学最低（47.5%，n=495）。如图4所示，其余13个特定病种的III期过渡成功率均在50%以上。

除肿瘤学外，还有其他5个病种的三期转化成功率低于平均水平57.8%，包括眼科（51.2%，n=82），其早期表现优于所有疾病的平均值。相反，泌尿科在I期和II期的转化成功率最低，而在III期其成功率位居第二（69.2%，尽管n值很低，为13），仅次于血液学。

所有III期成功率低于平均水平的疾病组都有大量患者。

图4按病种划分的III期转化成功率

NDA/BLA提交成功率

主要病种的NDA/BLA转化成功率（批准率）范围从82.5%（心血管）至100.0%（过敏）。这些比率是指最终成功，而不是第一次审查的结果。

在某些情况下，批准程序有两个以上的完整回复函（CRL）和尝试批准。这种无限量的提交尝试使所有疾病的总体成功率超过90.6%，在2011-2020年的审批过渡期内，只有137种药物被赞助商暂停（因此有1316种批准）。

在所分析的临床开发项目中，获得批准的创新药物和非原研药物的比例大致相等，包括740种创新药（435个新分子实体(NMEs),278新生物制剂和27种疫苗）以及576种非原研药（453种非NMEs和123生物等效药）。

2011–2020年6,151种从I期开发到最终获批药物的平均周期是10.5年，这包括I期临床2.3年，II期临床3.6年,III期临床3.3年，审批阶段1.3年。高于平均LOA的病种往往开发时间最短。药物临床试验期长短因多种因素影响会有很大不同，例如不同病种和适应症、最佳临床试验设计（bestpracticesofclinicaltrialdesign）以及患者的可得性。

图5主要14疾病药物的研发周期

$Biogen制药(BIIB)$$强生(JNJ)$$默沙东(MRK)$

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