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吉晋-逍遥

年均研发费用超80亿美元,美国FDA还是对辉瑞和默沙东说了NO

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医药研发素有三高一长的说法,其中高风险一直是被人津津乐道的话题。近日,又有两家跨国药企(辉瑞和默沙东)体会到了医药研发之路的荆棘坎坷,因为它们收到了FDA的CRL(完整回应函),这也意味着之前的产品申请得到了否定的答复。

辉瑞的CRL

辉瑞此次被FDA拒之门外的产品是一款生长激素,商品名为somatrogon,适应症为生长激素缺乏症(GHD)。该产品是辉瑞在2014年从OPKO处获得。为此,辉瑞公司支付了2.95亿美元的预付款。根据辉瑞公司对somatrogon的定位,somatrogon的销售峰值将会出现在2025年之后,年销售峰值预计在5-10亿美元/年[1]。

据了解,生长激素缺乏症是一种罕见病,可以发生于儿童,也可以发生于成人。不过成人GHD与儿童GHD的临床表现略有不同。随着科技的发展,针对GHD的治疗也一直在发展。自1958年人垂体生长激素首次应用以来,生长激素经历了5代的发展[2]。

根据中国知网,我国国内生长激素市场2019年规模为59.03亿元,预计2029年将增长至256.37亿元,其中粉针剂型占比将从2019年的38%下降至2029年的23%,水针占比将从61%增长至71%,长效剂型占比将从0.5%增长至6%。国内市场主要竞争者包括金赛药业、联合赛尔、安科生物等[2]。

国际上,辉瑞的somatrogon主要竞争对手为Ascendis Pharma A/S的TransCon hGH(Lonapegsomatropin)。TransCon hGH可以保证在人体内连续7天释放具有活性的生长激素,且保证体内的组织分布与每日一次的重组生长激素(rhGH)保持一致。Ascendis在2019年3月宣布TransCon hGH治疗儿童GHD的III期试验heiGHt取得顶线数据,并在2020年6月获得FDA受理。结果显示:在第52周,TransCon hGH在年化身高速率(AHV)为11.2里面/年,优于每日hGH的10.3厘米/年。因此,在药效和给药便利性上,Ascendis Pharma A/S的TransCon hGH似乎都略胜一筹。

相关信息请读者朋友们参考以下文章《长效生长激素TransCon hGH审查期延长,百亿市场竞争激烈》

虽然辉瑞公司首席执行官 Albert Bourla在梳理管线时,并没有将Somatrogon 算作未来最赚钱的药品。但此次签发的CRL依然对辉瑞公司造成了非常大的影响。据悉,辉瑞的股价在周一早盘下跌3%。与此同时,OPKO的股价也遭受重创,下跌超过20%[3]。

默沙东的CRL

另外一边,默沙东也收到了来自FDA的无情拒绝。据了解,此次被FDA无情拒之门外的产品是Gefapixant。它是一款P2X3受体拮抗剂,用于治疗难治性或不明原因慢性咳嗽成人患者。Gefapixant是默沙东在2016年斥资12.5亿元收购Afferent Pharma时所得,不久前在日本获得了批准(商品名Lyfnua)。分子结构见图-1。

图-1 Gefapixant化学结构式

据估计,全球有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽。其中一部分对基础疾病(如咳嗽或胃食管反流)的治疗方案没有反应的,称为难治性慢性咳嗽(RCC);另外一部分经过彻底的评估仍没有可识别的潜在症状的,被称为不明原因慢性咳嗽(UCC)。目前还没有获得批准的RCC或UCC治疗方法,因此针对这两种患者的治疗手段非常有限[2]。

一些结构/解剖学证据表明,咳嗽反射超敏反应可能是通过P2X3受体特异性介导的,P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化有关。靶向P2X3同源三聚体的拮抗剂通过阻断三磷酸腺苷(ATP)启动P2X3受体,产生钙离子内流,从而发挥对其特异性抑制作用来起到治疗效果。P2X3受体拮抗剂也有望成为用于治疗难治性慢性咳嗽(RCC)或不明原因慢性咳嗽(UCC)的首类靶向治疗药特[4]。因此,众多药企在这个领域进行了布局。经过梳理,我们对部分国内外P2X3受体拮抗剂的研究进展进行了汇总,汇总结果见表-1:

表-1 国内外部分P2X3受体拮抗剂的研究进展

从临床进展上来看,默沙东的Gefapixant研究进度最快,于不久前在日本市场率先获得批准。根据默沙东公司官网,Gefapixant是在2021年3月向FDA递交了NDA申请,并获得了受理。据了解,该NDA申请是基于2项关键III期临床试验(COUGH-1和COUGH-2),该试验也是在难治性慢性咳嗽(RCC)或不明原因慢性咳嗽(UCC)成人患者中开展的首个并行III期临床试验。结果显示,每天2次45mg Gefapixant的治疗组在第12周(COUGH-1研究)和第24周(COUGH-2研究)的24小时咳嗽频率显著降低,且有统计学意义[5]。不过,即使良好的试验数据和日本市场获批的先例,也没有能打动美国FDA。

Gefapixant的副作用也是比较明显的,据说有一种令味觉改变的副作用。不过,默沙东公司在周一发表的声明中明确表示,此次决定与安全性无关,而是药品的功效问题导致了FDA做出此次决定。虽然默沙东公司尚未表示下一步应该怎么做,是否还需进行一次III期试验。但默沙东的开发主管Roy Baynes在一份声明中表达了不放弃的决心。他表示,“我们将持续为RCC和UCC患者推动Gefapixant的研发,并与FDA一道解决当下面临的困难。因为慢性咳嗽患者的治疗需求尚未得到满足,美国也没有专门针对这种病的治疗方案”。希望默沙东能够在最快的时间重振旗鼓,从患者未满足的临床需求出发将Gefapixant推动到底。

结语

通过以上两条新闻我们可以看出,即使是如辉瑞和默沙东这样的新药研发界老手,也难免马失前蹄。身处中国新药觉醒的时代浪潮中,我们一方面要激流勇进,奋勇争先,另一方面也要尊重新药研发的客观规律,严谨客观,稳扎稳打。

作为医药研发的顶级公司,辉瑞和默沙东的2020年研发投入均超过了80亿美元。我们相信他们有能力、有时间解决当下遇到的困难。药时代团队也会对他们的研发进展做持续跟踪报道。

参考文献:

“宇宙第一大药厂”辉瑞对现有管线自信满满,预测了未来10款最具潜 力的重磅大药以迎接2026年的专利断崖

长效生长激素TransCon hGH审查期延长,百亿市场竞争激烈

UPDATED: Pfizer fields a CRL for a $295M rare disease play, giving rival a big head start

数十亿美元慢性咳嗽市场空缺,P2X3拮抗剂来了

慢性咳嗽新药!默沙东口服选择性P2X3受体拮抗剂Gefapixant在美 国进入审查:显著降低咳嗽频率!

默沙东公司官网

FDA bats back Merck’s ‘pipeline in a product,’ demands more efficacy data

其他公开资料


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01月27日 15:13
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