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李进教授：中国新药创制未来发展趋势及突破展望

2022年4月10日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）与中国科学院上海药物研究所联合指导，萧山经济技术开发区管委会与杭州市科学技术协会共同主办的“中国数字化肿瘤诊疗产业高峰论坛”线上会议盛大召开。本次论坛聚焦四大主题，汇聚33位重磅嘉宾，包括国内外知名新药研发科学家、医疗机构专家领导、投资机构专家，以及医药行业创新企业高管，共同探讨中国抗肿瘤治疗的“登月之路”。随后，上海市东方医院李进教授接受新浪健康·爱问医生采访，分享中国新药创制未来发展趋势及突破展望。


李进教授

上海市东方医院

主任医师、教授、博士生导师。上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任、主任医师、教授、博士生导师。亚洲肿瘤联盟（FACO)主席、CSCO肿瘤临床研究基金会理事长、中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员、国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员。

新浪健康：中国新药创制未来发展趋势如何？

李进教授：近年来，中国新药创制在政府大力推动下走上了快车道。就像陈凯先院士在今天的论坛中谈到，在2016年麦肯锡报告中，中国对全球新药创制贡献占1%～2%；而在2020年麦肯锡报告中，中国新药创制已占据全球5%～6%。这说明，近年来中国新药创制有了较大进步。到2021年，中国的新药创制更是迈上了新台阶，已步入第二方阵前列。但是，与美国相比，我们还是有较大差距的。这是由于美国新药创制占据全球50%左右，而我国目前的占比份额还比较小，还需要我们花费更大的力气奋起直追。

关于抗肿瘤新药研发的未来发展趋势，我认为化疗药物的发展潜力正逐步消失，换言之，在未来化疗药物可能会逐步被淘汰。虽然仍会有化疗药物通过改构或剂型改良来提高治疗效能、降低毒副反应，但其总体趋势是逐步减少的。目前抗肿瘤新药研发大趋势主要有两个方向，一是分子靶向治疗，二是免疫靶向治疗。从大范围讲，免疫靶向治疗多数也属于分子靶向治疗，只不过其作用机制与以往信号传导通路的分子靶向治疗不一样，信号传导通路的分子靶向治疗与免疫的关联性往往不是很强。分子靶向治疗通过控制诸如KRAS、BRAF、EGFR等激酶或其他信号传导通路抑制肿瘤，其中大部分属于小分子靶向药物的范畴，这是抗肿瘤新药未来发展的最大领域。免疫治疗，包括单克隆抗体和细胞治疗，也有一些小分子免疫调控产品，这是未来抗肿瘤新药的第二个重要的开发途径。在免疫检查点抑制剂方面，目前临床应用的有单克隆抗体、双功能单抗，甚至还有三功能单抗，这些都是未来的探索方向。我们期待能够在双靶点的免疫检查点抑制剂上有更新的突破。

现在还有一些更前沿的开发技术，如PROTAC（诱导蛋白降解技术），它是通过灭活某些关键的突变基因的方法来控制肿瘤的发展，这也是未来抗肿瘤新药开发的重要方向。但目前，这方面还需要进一步探索，我们还不能确定其真正的成药性，所以只能说这是未来可能的发展方向。

但是，目前已有一个领域可以看到方向，那就是细胞治疗领域。该领域的发展趋势很好，因为基于CD19、CD20以及BCMA靶点的CAR-T技术已获得突破性进展，这给实体瘤的治疗带来了很好的借鉴作用。未来，可以通过识别实体瘤表面特殊的肿瘤相关蛋白来鉴别肿瘤特异性。如果这种蛋白具有肿瘤特异性，通过靶向该蛋白的CAR-T技术，就能达到治疗肿瘤的目的，因此我认为这是未来抗肿瘤新药的重要趋势之一，而且这方面已经有了重大的突破。进一步强调一下，最近开发的Claudin18.2 CAR-T技术，标志着该领域的时机已经发展成熟。目前中国有两家企业领跑全球，一家是科济药业，还有一家是南京传奇，他们两家在Claudin18.2 CAR-T技术上已经获得了很好的临床研究数据。未来，通过大型Ⅲ期验证性临床试验，相信很快就会把该靶点的CAR-T细胞疗法推向临床。

此外，未来还会有更多的CAR-T靶点，包括TROP-2和其他正在开发的靶点分子。未来靶点可能会有广谱的，也可能会有特异性的。如Claudin18.2，在胃癌和胰腺癌中表达较高，比较具备特异性，可以先在这两个肿瘤领域里探索，其他在多癌种中表达的广谱靶点，可以开发广谱的CAR-T细胞治疗。最近，我们还跟美国的公司合作，在上海的外高桥保税区建立完整的生产体系，包括从质粒的生产到病毒制备、细胞转导培养等，将CAR-T治疗技术真正做到由中国引领全球。我们的目标是在外高桥生产的细胞可通过冷链在24小时内送达全球任何一家医院。

我相信未来新药创制的发展应该是三驾马车，一是细胞治疗技术，二是大分子免疫检查点抑制剂，三是小分子靶向药物，这三驾马车应该是未来抗击肿瘤最主要的武器。

新浪健康： 中国创新药临床研究与国际相比，还存在什么问题?

李进教授： 前面我也谈到，中国这几年奋起直追，进步确实非常大，这是大家有目共睹的。在国际上我们有两个抗肿瘤新药，百济神州的泽布替尼和南京传奇BCMA 靶点的CAR-T疗法已经获得美国FDA批准。但是，我们也需要认识到中国和国际先进地区的差距。目前我们真正能够拿得出手的跨国大型企业还较少。2021年，全球前30强，美国和欧洲仍排在前位，日本占有4家，而中国1家都没有。这说明什么问题？说明我们中国的生物制药企业在创新药物研究方面，还需要付出更多努力。只有这样，我们才能够跻身于世界先进之林。我们的道路还比较崎岖，需要各方面努力，需要国家政策引导，需要企业在选择开发方向上要有担当，还需要科学家们与临床研究医生们良好的合作，才能把中国新药创制提升到更高的水平。

新浪健康： 您认为，在突破创新药研发的两大瓶颈：转化医学与早期临床开发中，最重要的策略或思路是什么？

李进教授： 转化平台价值实际是看在新药开发过程中，能否通过临床数据的进一步拓展，特别是在组织学，包括免疫组化、基因突变等基因信息学领域，在这些水平上能否把药物真正的特点开发出来。分子标志物的筛查，对于新药开发非常重要，这需要在临床上进一步被验证或发现。临床数据，我们称之为上市后临床大数据的再开发，对于新药拓展、适应证调整等，都具有重要意义。抗肿瘤新药上市申请的临床试验仅几百例病人，其适应证方向被批准，而新药真正可用和不可用的地方，包括它的毒副反应、新的适应证、疗效等，都需要通过上市后大数据的进一步统计分析，才能得到证实；再如，大数据里会挖掘出来有些药物在其适应证范围内，而实际临床应用不适合的情况，这就是我们所说的转化。如何能把这些数据转化成对临床有实际借鉴作用的信息，是临床医生和基础研究科学家们共同努力的方向。

谈到新药的开发，我认为临床研究团队是非常重要的。因为一个药物的上市，需要有非常丰富的经验且负责任的临床团队来帮助实施和推进药物开发的过程，这个过程其实是比较复杂的。之前我就谈到，一位成功的研究者，他应该既具有高超的临床技能和医术，又有掌握临床研究的基本素质；除此之外，还要严守规范，因为规范性要求也非常重要，这三点是必不可少的。一个药物的研发上市，需要4种特性——科学性、先进性、可行性和规范性。只有具备了这4种特性，药物才能成功上市、服务临床、帮助病人。