我特别享受现在创业的过程，如果换做其它任何一个赛道，都不会让我比现在更有激情。可以说，我正在做的就是最让我有激情的一件事。——王立群

“城市积淀的精致生活，有时就是如此轻易地败在一根寻常的小葱里”——采访那天正值四月中旬，看到吕明方先生的这篇随笔，不禁有点顾虑，早先预约在线访谈的嘉宾正身处上海，不知会不会临时取消？即使能如约采访，此时还是否愿意在线长谈？

“不少朋友自己所住的小区一解封，就到处联系关心其他朋友，询问是否需要帮助送菜买东西。我被好几位朋友问到，很受感动，特殊时期有很多平时感觉不到的温情。我们今天的访谈幸好安排在晚上，白天说不定什么时间就被叫去测核酸啦......”

我们的访谈在这样的对话中开始，他温和的语气让我的疑虑几乎在瞬间消失。在线采访从晚上八点开始持续了两个多小时，我多次问及多年前发生的某段经历的细节，他都不加思索地一一详实讲述，几乎没有一点点顾虑及长时间交谈的疲惫。

“回顾过往从求学到职业生涯的经历，如果能重新来过，您希望改变哪一段经历？”我问。

“做药是一个极其漫长的过程，没什么捷径可走，我花了三十年的时间去学习和实践是必须的，没有什么阶段可以跳过去。对我而言，前面所有经历的阶段都是小考，创立星奕昂生物才是一场真正的大考，我需要把以前所有考过的东西整合在一起，为这场大考交上一份满意的答卷。我特别享受现在创业的过程，如果换做其它任何一个赛道，都不会让我比现在更有激情。”

王立群：星奕昂创始人、董事长兼首席执行官。中国科学技术大学细胞生物学学士、美国马里兰大学巴尔的摩分校分子生物学博士以及辛辛那提萨维尔大学工商硕士，美国国立健康研究院(NIH)博士后。

曾任复星医药产业公司副总裁兼首席技术官，负责集团干细胞平台的建设；复星凯特生物科技公司CEO，在不到三年内完成中国首例CAR-T产品的技术转移、注册临床、生产报批和上市申请；西比曼生物科技公司首席运营官，主持管理公司运营、细胞治疗产品的生产、药理和临床研究并兼任干细胞事业部总经理。

曾在跨国公司重要管理岗位上任职近20年，曾任GSK中国研发中心资深总监和运营负责人；阿斯利康中国创新中心战略合作和项目管理总监；BMS美国研发中心研发项目管理副总监；宝洁制药美国研发中心团队负责人和资深科学家。

▌“我对细胞药的激情可以追溯到30多年前的求学选择”

星奕昂英文名为Neukio，“星”意为冉冉升起的新星和“新”一代细胞药物，“奕昂”音同英文IO(Immuno-Oncology)，意即专注于肿瘤免疫治疗。“让活细胞药彻底消除癌细胞”是王立群为星奕昂设定的企业愿景，他对细胞药的激情甚至可以追溯到30多年前的求学选择。

1978年，王立群考入中国科学技术大学细胞生物学专业。当时流行一句话——21世纪是生命科学的时代，所以国内最顶尖的大学，无论中国科技大学还是北大清华，生物系的录取分数都是最高的。

“现在看来学习生命科学专业好像很有前瞻性，其实当年我只是对那句话特别相信。细胞是生命的最小单元，人类从一个个受精卵开始经过不断分裂、重组，形成各种组织和器官，最终成为各不相同的人，这是一件非常神奇的事情，激发了我对生命科学的好奇和兴趣。过了这么多年，如今我又从最原始的细胞角度做创新药，这真不是能预先设计出来的。”

因为在校成绩优异，王立群被中科大指派首批赴美读研究生。中科大和美国马里兰大学是姐妹学校，当时马里兰大学的几位教授正在中科大短期授课，王立群就找到其中一位教授说想到马里兰大学读研。

“当时我没有准备任何申请资料，我们只是简单地交流，没想到他就承诺帮助我。那个时候赴美留学申请闻所未闻，我们第一批出去的学生都不知道到哪儿去换报名所需要的美元，后来整个申请流程包括报名费都是那位老教授帮我弄的。”

那一年，中科大原本只有一个公派赴美名额预算，因为王立群和另外一个同学先拿到了美国大学的资助，公派资助名额就给到了第三个同学。

“我们三个人分别来自生物系、物理系和计算机系，现在回想，当时学校是专门挑选了比较新兴的学科，应该是有比较长远的打算。”

1983年，王立群远赴美国马里兰大学巴尔的摩分校攻读分子生物学博士，毕业后进入美国国立卫生健康研究中心（NIH）做博士后。

▌“我认为生命科学研究跟人类健康事业连接起来才有意义”

走出NIH,王立群面临很多选择。早期出国的留学生一般都会选择到大学做教授，但王立群觉得生物学专业应该跟医学结合起来，生命科学研究应该跟人类的健康事业连接起来才有意义。在NIH做博士后时，又进一步加深了他的想法。于是他就去了解制药企业，最终选择进入宝洁公司。

“宝洁在美国做的很大，是美国道琼斯30个指数之一。宝洁的日化产品服务于大众，成本虽然不高，但价格也不可能太高，所以利润率就不高，但华尔街对宝洁的增值期望很高。几乎家家户户都购买了宝洁的产品，能做的已经都做了，持续增长点从何而来？要想提高利润率，宝洁必须寻找新的方向。”

20世纪80年代，宝洁为此成立了有别于传统业务的制药部门。王立群进入时已经分工很细，他被分入刚刚成立的分子生物学实验室。

“做药物的早期开发得从分子生物学做起，比如筛选靶点、确认靶点与哪些生物通路或活性相关，通过研究这个关系再预测生物活性的特点或者观察在临床上与哪些疾病相关，这样把整个研发链条搭起来。我有机会参与了药物早期发现的全过程，相当于从头学了一遍。”

在宝洁工作三年后，王立群对研发管理产生了兴趣，就萌发了读MBA的想法。此时他的上司也发现了他在管理方面的潜力，于是宝洁出资，王立群利用工作之外的时间攻读了当地的美国泽维尔大学的工商管理硕士。

在宝洁工作的十年间，王立群一直专注于新药研发生命周期的Discovery（发现）阶段，越是深入其中，他就越感觉到做新药的模式对效率的决定性影响。

“因为新药研发需要的时间很长，失败率又很高，如果想要顺利研发出一种新药并成功上市，单靠从早期发现阶段开始一步一步做，恐怕要很多年。一旦某个环节失败，前面所有努力就全都白费了。我这一辈子要想有一天能自豪地说‘这个药是我做的’，可能面临非常大的不确定性。所以，我觉得有必要横向增加成功的几率。”

▌“我的职业经历沿着新药研发生命周期的环节不断延伸”

BMS（百时美施贵宝）为王立群提供了一个衔接临床前研究和临床试验的项目管理新职位。

在大药企，临床前研究和临床试验分属两个部门，而这两个环节实际上往往是脱节的，如申请临床试验前要根据临床前的实验数据指导临床方案的制定，而制定临床方案的人员因为没有参与临床前研究而不得不从头了解和学习，很多项目因此浪费了很多时间。

如果王立群接受这一新职位，就意味着研发中心的所有临床前项目进入临床试验前都要经过他，他就因此有机会用相关数据去推进申报临床批件IND。

“IND的数据包并没有一个标准清单，很多时候要根据具体项目来判断可能存在的风险及相应的支持数据，然后再跟相关研发人员沟通是否需要增加数据。我觉得这个工作内容很有价值，就决定加入BMS。事实证明，这段经历让我学到了很多，我的职业经历也沿着新药研发周期的一个个环节不断向下游延伸。”

在BMS，王立群积累了大量新药研发项目管理经验后，开始不断反思个人的价值。

“在美国有很多像我这样的人，甚至很多人比我强。而当时的中国，真正做创新药的很少，如果回到国内，我能做的事更多，我的价值也会得到更大的体现。”

王立群随即给BMS高层提出建议，希望他们到中国建立新药研发中心，这个建议在中国和印度之间的选址问题上被一度搁浅。当时BMS负责研发的副总裁是印度人，最终决定在印度通过CRO做亚洲的创新研发。

已经打定主意回国的王立群，却心有不甘。

▌“我选择跨国公司中国研发中心作为回国第一站”

当时正值21世纪初，有几家跨国药企陆续宣布要在中国做新药研发。于是王立群找到阿斯利康，最终以阿斯利康中国研发中心初始团队成员之一的身份回到了中国。

那一年，他离开中国已经整整24年。

2007年，阿斯利康正式选址在上海张江建立研发中心，并定位于转化医学，在新药研发生命周期的环节上，王立群因此比原来又向后端延伸了一步。作为初始团队成员，王立群参与了很多战略性的工作并负责中国所有对外合作业务。除研发项目管理之外，他还负责阿斯利康在亚洲包括日本、韩国、新加坡、香港四地建立临床战略合作伙伴。

在阿斯利康中国研发中心四年，王立群做了几件“直到现在都觉得很自豪的事”。

阿斯利康全球研发部门有多种靶向治疗药, 中国研发中心负责从中找到对中国患者有效的药。阿斯利康最成功的靶向药就是第一代靶向药易瑞沙，很少有人知道，第二代泰瑞莎的成功在很大程度上源于中国研发中心的坚持。

“易瑞莎做完靶向治疗后会产生一定程度的耐药，也就是靶基因发生了突变，当时总部担心易瑞莎耐药后患者数会越来越少，相对于研发投入的高成本，可能不值得再去研发第二代。我们认为第二代药其实并不需要从头做起，因为做第一代易瑞莎时做了大量筛选，耐药突变后原来那些被筛掉的可能又会有效。后来，对新突变有效的候选药的寻找和验证成就了第二代靶向药泰瑞沙”。

另一件令王立群“值得自豪的事”与和记黄埔有关。

李嘉诚的和记黄埔最初计划从中药中提取有效成分，但结果不太成功，杜莹加入后开始跟进研究当时全球很热门的几个靶点。

“杜莹在国内做得比较早，我想经过了7-8年的时间应该有一些结果了，所以2009年就去沟通交流，结果发现了两个非常领先的靶点，即VEGF和cMET。cMET跟阿斯利康的研究有一定的契合度，我们就做了技术尽调，把它推荐到阿斯利康总部作为LICENSE-IN（引进）项目。那是中国公司第一次向跨国药企LICENSE-OUT（转让），具有里程碑式的意义。cMET转让后没多久，VEGF被礼来买走。现在这两个药，一个获批上市，一个在等待上市的审评，和记黄埔因此进入跨国药企的视线。”

阿斯利康中国研发中心主要做肿瘤药，但英国总部的肿瘤研发大本营有几千人,这使得中国研发中心在全球产品管线上的战略定位有局限。

同一时期跨国药企在中国做研发的定位各有不同，GSK就把中国研发中心作为全球不可缺少的一部分。GSK在全球定义了五个主要研发领域，神经科学的药物研发全部放到中国，这样的定位让中国研发人员可以全身心地投入。

“当GSK中国研发中心的负责人邀请我加入时，很显然这个平台更接近我的期待，所以就决定加入GSK。”

王立群进入GSK时，中国研发中心已将近400人，是当时国内最大的跨国药企研发中心。王立群在这样规模的团队负责中心运营，四年时间积累了丰富的管理经验，为他后续创业和全面管理公司也奠定了基础。

▌“细胞治疗再度激发起我的兴趣”

“我在跨国药企的研发中心工作了近30年，是不是该接触和了解更多国内企业？小分子、抗体药我已经都做过，还有什么新领域能够激起我的兴趣？”

2015年，应西比曼生物技术公司CEO曹卫邀请，王立群决定加入西比曼做COO（首席运营官）。2010年西比曼由海归投资创立于国内，专注于细胞生物治疗临床应用研究及技术服务，虽然规模不大，但西比曼在当时是中国唯一在纳斯达克上市的细胞治疗公司。相对于其他国内企业，西比曼不是家族企业，没有很长的历史，王立群觉得西比曼的企业文化更接近跨国企业，也更适合自己。

“西比曼以干细胞研究为主，后来也做免疫细胞。刚去的时候我有点担心，因为那时已经有好多人在赚细胞治疗的钱，比如打一针干细胞，有人说能增强免疫力，有人说能美容。投资人可能会觉得干细胞明明可以这样赚钱，为什么还要去花钱做药物研发呢？巧合的是，半年后发生了轰动一时的魏则西事件。”

魏则西事件发生在2016年，是一场轰动网络的医疗事件。大二学生魏则西因患有滑膜肉瘤（恶性软组织肿瘤）通过百度搜索找到武警北京第二医院进行生物免疫疗法，2014年至2015年花费二十多万元先后进行了4次治疗，但未能如愿，最终病逝。事后百度推广及“莆田系”医院被曝光成为全民关注的焦点，生物免疫治疗也因此被监管机构叫停。

“很多人认为这是对细胞治疗行业的一个沉重打击，实际上当时很多产品并没有严谨的临床验证试验，跟患者推销时又夸大其词，魏则西事件就属于过度宣传欺骗了患者。后来国家叫停了细胞治疗作为第三类医疗技术，禁止收费治疗，细胞治疗的临床研究演变成为双轨制。魏则西事件发生后，一批细胞治疗企业消失了，另一批转向做CAR-T，这也是中国在2016-2017年突然冒出那么多CAR-T企业的原因。因为之前不受监管，这些企业的设施和管理达不到GMP的要求，所以我们后来决定做CAR-T的时候，虽然已有上百家企业，但我还是很有信心。”

西比曼做细胞药研发的同时期，美国凯特生物在这一领域已经领先。当时细胞治疗在中国还没有一个真正的产品，王立群虽然做了多年新药研发，但感觉在细胞药这个领域如果完全自己做会非常艰难。考虑到当时国内监管还是空白，所以决定尝试引进国外产品。

“我飞到美国去跟凯特谈合作。谈了两轮后突然被告知停止洽谈，因为他们决定与另外一家中国企业进入实质性合作阶段。谁知半年后，我又与他们再续前缘。”

▌“得知中国首个自体CAR-T获批的那一刻，我如释重负”

当年同时与凯特谈合作的中国企业是复星医药。王立群与凯特谈合作无功而返。仅仅半年后，复星医药找到王立群，邀请他加入复星医药与凯特的合资企业复星凯特做CEO。更为戏剧性的是，凯特与复星谈合作时提出合资企业CEO必须得到凯特的认可，没想到复星推荐来面试的CEO人选正是曾经给他们留下极好印象的王立群。

“我当时感觉这是一个很好的学习机会，便接受了邀请。后来才了解到复星凯特曾担心因为‘竞业限制’而无法邀请到我。西比曼当时并没有该约束，也是在我离开之后才开始意识到并执行全员‘竞业限制’。”

2017年，王立群从一个人开始组建团队，一边装修设施、一边招募技术人员到美国凯特去学习，六七个月后就完成了装修和技术培训，启动产品的技术转移。

为了让CDE（国家药品审评中心）全面了解CAR-T，王立群花了大量时间与CDE沟通，他甚至邀请多位凯特高层第一时间来中国为CDE讲解产品在美国的申报材料和情况。

“其实那时凯特也刚刚向FDA申报，获得批准之前一般是不会对外讲的。但我极力说服凯特高层来中国，因为要想在中国做成功，必须尽早跟监管部门沟通，只有让他们知道什么是真正的风险、什么不是风险，后期的批准才能成为可能。”

按照标准，复星凯特独立生产了9批CAR-T样品，每一批都合规。复星凯特成立一年就向国家药监局申报IND，在申报企业中排名第十三位，正式获批时名列第五，三个半月后IND临床试验入组第一个患者时已名列第一。到最后申报上市申请，距离复星凯特成立的时间仅仅过去了2年10个月。

最终，审批过程用了整整16个月。王立群利用这段时间构想商业模式、制定商业策略、组建商业团队，直到现在，复星凯特仍然沿用了很多他最初制定的商业策略。

“其实我从来没有接触过任何商业化的工作，为什么亲自制定商业策略？因为自体CAR-T是个体订制式产品，商业运作模式跟传统药肯定不同，我没有商业化经验反而没有传统模式的束缚。自体CAR-T需要在定点医院进行治疗，因为治疗周期比较长，我们的作用就是解决除临床治疗之外的所有问题，是一种服务，不需要销售团队。所以我们的运营服务专员就整天驻扎在定点医院，完全有别于传统的药品销售模式。”

2021年6月22日，由王立群亲自领导的中国首款CAR-T细胞治疗药物获得国家药监局上市批准，这是中国首款获批上市的细胞药物。至此，王立群完成了新药研发生命周期整个产业链的学习和实践。

“这个过程让我很有成就感。我们的第一个自体CAR-T产品也是真的好，接受治疗的基本都是束手无策的病人，生存期大概3-6个月，但如果患者对我们的治疗有响应，临床数据显示近40%的患者能存活5年以上。一般肿瘤药的作用是减缓肿瘤的进展，让患者带瘤生存，而我们的产品能让肿瘤细胞消失，患者完全是健康人的生存状态，意义非凡。”

但王立群也意识到，自体CAR-T为血液肿瘤患者带来希望的同时，弱点也非常明显。

首先，目前CAR-T主要应用在血液瘤治疗上，在实体瘤应用上仍没有有效的产品。据统计，世界上90%的癌症都是实体肿瘤，只有10%是血液肿瘤。

第二，制备时间长。复星凯特自体CAR-T制备时间大约是10-17天（含质控7天），制备成功率达99%，但末期肿瘤患者的病情进展瞬息万变，十几天的等待时间可能就来不及治疗。

第三，成本高。私人定制高度个性化，工艺难把控，制备成本很高；自体CAR-T在临床上的副作用如细胞因子风暴、神经毒性，决定了患者在整个治疗过程中需要住院至少2周，又增加了费用，很多患者因为支付不起而放弃治疗。

“我们能否做出让大多数患者获益并且用得起的产品呢？美国凯特有很多好产品，复星凯特可以一直做技术转移，短时间内不太可能在中国舍弃近在咫尺的商业利益转而从零开始开发新药。但我希望能有机会做出一个理想中的完全创新的细胞药，那样才更有意义和价值。”

▌“如果我不做创新细胞药，既浪费了资源又辜负了时代机遇”

王立群为理想中的细胞药设定了三个标准：第一通用型，第二可以量产化，第三最好能治疗实体瘤。这些标准意味着巨大的技术变革。实际上，做通用型细胞药有很多不同的技术路径，王立群想要尝试的技术路径充满挑战——退回到干细胞，从多能干细胞开始起步。

想要做创新，首要的是获得资金支持。王立群把思路讲给投资人听，得到的反响很不错。

“中国投资人喜欢投人，他们可能并不很懂技术，但只要我把思路讲清楚，我多年的职业经历让他们感觉我比其他人在这个领域成功的几率可能更高些，所以就愿意投我。这也让我感觉做成通用型细胞药成为一种使命，如果我不做，既浪费了资源又辜负了这个时代机遇。如果大家都不去做，中国就不会有下一代细胞药。”

2021年6月，王立群在上海自贸区生命科学产业园正式创立星奕昂生物，专注于iPSC-CAR-NK技术路径的免疫细胞药物的研发和产业化，以最终产品具有通用现货型、可量产化、能治疗实体瘤为目标，通过自主创新和与全球先进技术和产品合作引进相结合，致力于为肿瘤患者提供可及的有效治疗手段。

星奕昂成立两个月后即获得4千万美元天使轮投资，由礼来亚洲基金领投，IDG资本和夏尔巴投资跟投。9月研发实验室即建成并投入使用；10月完成首批iPSC细胞株入库，12月研发生产一体化中心建成并启用。除此以外，星奕昂还与百奥赛图、序祯达、思拓凡、博雅辑因、美天旎等公司建立了战略性合作，并与赛默飞合作共同建立免疫细胞治疗药物创新工艺联合开发实验室。

“未来的细胞治疗一定会在异体通用现货产品的开发和应用方向上，因为它既能提供临床价值，又能更接近传统生物药的生产，既便于监管和应用，也便于商业化应用。我们的创新药一旦成功，必定要走向全球市场。”

宁静：您刚才谈到，过往的职业经历让投资人感觉您比其他人成功率可能更高些。从科研思路的角度，如何提高创新药的成功率？

王立群：科研思路无论对提高创新药的成功率或进展速度都至关重要。以通用型细胞药为例，我们专注平台技术建立先于产品开发，所以研发思路肯定不只一个。我把研发团队分成不同小分队或小组，每个小组去尝试一个具体的想法，目标非常清晰。如果4-5个不同的思路平行推进，成功几率就会增加，如果采用序贯性的方法做就很耗时间。

比如iPSC需要把某些基因编辑掉，以降低异体排斥反应。假如有三个不同的假设，如基因A需要被抑制，基因B或C需要被增强，这三个解决异体排斥反应的思路就由不同的小组分别去试。同样，如何克服细胞进入肿瘤微环境后的抑制？如何让活性变得更强？假设有5个不同的思路，就由5个小组分别去试。

虽然不能保证每个都成功，但我相信敢于去尝试，总会有新的发现。当然，提高创新药的科研思路也需要不断更新知识。

相对于成熟的药品种类，目前细胞治疗有更多的创新可能性。抗体药的制备工艺已非常成熟，只要明确一个靶点，很多企业都能制备出有效结合这个靶点的抗体药。所以，他们最大的创新点在于靶点和适应症的选择。如果不去做别人没做过的靶点，就容易产生me-too。

如果一个企业这样做还不要紧，如果十个甚至上百个企业都这么做，最后的结果是什么？无非两种可能：如果某靶点有一定的临床验证数据，就会出现一大批企业都在做一样的东西，这种内卷的后果就是大家都无利可图。如果这个靶点不能成药，大家就无一幸免。

有时候我在想，业内最残酷的可能就是不敢去尝试做新靶点而导致成功率非常低。所以，我们要做源头创新，细胞治疗除靶点要创新外，还没有成熟的工艺，几乎每一个环节都需要创新，也只有这样才能真正领先。

宁静：2021年6月，您带领的自体CAR-T产品在国内首个获批，几乎同一时间您创立了星奕昂，为什么选定iPSC-CAR-NK这一技术路径进行通用型免疫细胞药物的开发？

王立群：最近两年做NK细胞治疗的研发很热门，实际上做法大有不同。最原始的方法是从健康人体的外周血抽出已经分化的NK，扩增到足够量再输回体内。第二种方法先进一点，抽出外周血分离成熟的NK后加上一个CAR变成CAR-NK。我们正在做的是第三种——iPSC-CAR-NK。

NK（natural killer cell，自然杀伤细胞）作为先天的淋巴细胞，是免疫系统中天然的第一道防线， 来源于骨髓淋巴样干细胞。NK细胞是机体识别细胞恶变或病变的主要效应细胞之一，不同于T、B细胞，NK细胞无需通过预先的免疫激活或致敏就能识别并杀伤非自我的广谱细胞（包括肿瘤细胞和病毒感染的细胞），能一定程度上克服肿瘤组织的异质性，有潜力在实体肿瘤的广谱应用中取得突破。

NK细胞还能通过ADCC（antibody dependent cell-mediatedcytotoxicity，抗体介导的细胞毒性作用）识别并杀伤特定肿瘤细胞。当前在肿瘤治疗中广泛应用的各种抗体药，很多疗效都因介导体内NK细胞对靶细胞的识别而起到杀伤肿瘤细胞的作用。

此外，NK细胞不会杀伤正常表达MHC（major histocompatibility complex，主要组织相容性复合体）的健康细胞，没有移植物抗宿主效应（graft-versus-host disease，GvHD）。 据报道，超过30项临床试验、逾600名患者接受过NK细胞类产品的治疗，没有观察到CAR-T所具有的细胞因子风暴和神经毒性副作用，无患者出现GvHD，证明了NK细胞的安全性及异体应用的潜力。

CAR（嵌合抗原受体）是通过基因工程技术构成的人工分子，把CAR分子装载到T细胞上即得到CAR-T，同理，将编码CAR分子的基因片段导入到NK细胞或NK前体细胞（如iPSC，诱导性多能干细胞）中表达，再将这些细胞进行诱导分化、扩增可以获得CAR-NK细胞。靶向的CAR-NK可针对特定实体瘤靶点，疗效会更优，适应症针对性会更强，也已经在多种肿瘤中进行了临床探索并获得了令人鼓舞的效果。

NK细胞来源很广泛，如从患者或健康供体的外周血中提取已经分化好的NK细胞（PB-NK）、脐带血来源NK细胞(UCB-NK)、干细胞来源iPSC分化NK、NK细胞系等。然而，PB-NK和UCB-NK数量较低，需要在分离后进行大量扩增，而终末分化细胞不适合反复扩增，同时又会受产品组分异质性的影响；NK细胞系中最常用的NK-92细胞则是肿瘤来源。因此，开发标准化的CAR-NK同质产品只能通过干细胞分化成NK细胞进行扩增。其中，诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSC)或人胚干细胞(hESC)已被证明可行，尤其iPSC来源NK细胞推进得更快。

iPSC用的是成体细胞，通过特定的基因表达人工诱导重编程而得到。iPSC和天然的多功能干细胞具有相似性，都具有分化成各种细胞的潜能，相关研究已在2012年获诺贝尔生理医学奖。所以我们要做的是：在干细胞阶段获得足够的细胞量，然后把有效的基因编辑到干细胞里面，挑选一个最优的细胞复制，最后得到一个完全同质的细胞库。

退回到iPSC后就发现海阔天空。干细胞有分化成各种细胞的潜能，在没有分化之前可以无限扩增，这就使得细胞库可以做得很大，每一批细胞拿出来都可以去制备。只要来自同一个细胞库，制备工艺足够严谨，制备出来的细胞就相同。这样就更像传统药，质量更容易保障，监管也更容易。

使用iPSC获得符合GMP的单克隆干细胞同质种子库后，应用基因编辑和基因导入技术修饰细胞，可以被赋予更好的功能，这时就成为“超级NK”。实际上我们在创造一个新的细胞种类，创造并验证后可建立同质化可量产起始细胞库，从中就可以制备出我们需要的CAR-NK产品。

宁静：今年2月有一则新闻报道，星奕昂与基因编辑领先企业博雅辑因启动战略合作。基因编辑技术在iPSC-CAR-NK技术路径中起到怎样的作用？星奕昂又如何体现自身的优势？

王立群： 基因编辑技术应用于iPSC-CAR细胞的构建主要有以下几个方面：

第一， 应用非病毒转导技术，通过对iPSC基因组的特定基因进行编辑，以获得更好的向NK分化的能力或活性，创新点在于编辑什么基因，如何把基因编辑元件导入细胞，如何准确控制基因编辑的效果，并通过测序鉴定获得理想的实现了编辑效果的iPSC-CAR单克隆。

第二， 与使用病毒载体制备CAR-T或CAR-NK细胞的传统技术路线相比，通过基因编辑技术可以将CAR定点插入到特定位点，而非随机整合。并可在一个基因编辑体系中集成多个具有功能的基因工程元件，实现更复杂的基因工程改造，使作为终产品的iPSC-CAR-NK细胞获得更强大的功能如：更好的分化增殖能力、更强的杀伤能力、更强的抵抗抑制性免疫微环境的能力、增强的定向迁移能力等等。这更有利于iPSC-CAR-NK在实体肿瘤的应用中获得进展。

第三，因为iPSC具有可以无限扩增的特性，可以通过筛选基因编辑阳性的细胞进行克隆增殖，并建立细胞库，以此克服基因编辑效率不够高的困难。

第四，由iPSC-CAR建立的GMP级别的工作细胞库，可以满足了制药业对生产细胞的三级细胞库管理的要求和成药性。

星奕昂的iPSC-CAR-NK工艺体系已初具优势，如 iPSC到NK细胞的分化/扩增工艺在100%封闭的条件下进行，使用生物反应器结合3D状态的拟胚体进行细胞的分化和扩增，不需要用基质细胞或滋养层细胞，避免引入外源生物活性物质，更有利于产品的质量控制，减少相应的风险；使用封闭化/自动化设备以降低人为出错率和设施运营成本；未来会通过获得高纯度、高产量、低杂质的终产品以降低生产成本。

宁静：iPSC-CAR-NK在国内外的研发现状如何？如何应对可能的挑战？

王立群：iPSC-CAR-NK尽管还处于研发初期，Fate 、Century等国外公司已经尝试并取得了进展。2021年9月，星奕昂成立刚3个月， Fate公司就宣布FDA批准了其FT596产品的IND申请，这是一款现货型、靶向CD-19、iPSC来源的NK候选产品，针对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者展示出积极疗效。

实际上Fate 公司从2013年就开始做了，真正做到跟我们现在比较相近的状态在2018年左右。但目标定位不一样，Fate想通过体外分化还原成体内现有的NK，而我们要做的是超级NK，所以我们的大方向相同，但要编辑的东西不同。

随着技术的发展及临床的不断发现，会有越来越多的NK细胞疗法获批IND。国内也涌现出不少创新药企投身这个领域，但目前国内尚无进入IND的iPSC来源的NK细胞治疗产品。

在实体瘤方面已出现过很多不同的治疗技术，如小分子药物、ADC、双特异性抗体、CAR-T等，每一项技术都曾面临过巨大挑战。我在复星凯特期间带领第一个CAR-T产品在国内获批，4年的经历让我对细胞治疗的挑战有了更深刻的认识。

我们已积累了很多经验，并能利用过往经验对多个技术方案的成功率进行预判和验证。我希望通过自主创新和全球合作，我们能够快速进入NK细胞治疗开发的领先行列中。即使在iPSC-CAR-NK的开发进程中出现新的问题，我也相信办法总比困难多。

宁静：除了技术本身的挑战，创业初期的企业可能还要面对很多困难。到目前为止您感觉最艰难的是什么？我采访过的很多创始人都说在国内招人最难，您是否也有同感？

王立群：星奕昂成立至今还不足一年，但进展很顺利。到目前为止，除了技术本身，还没有遭遇特别艰难的事。

谈及人才，其他企业“招人难”可能面临的是人才竞争的问题，而我们面临的局面是人才缺乏，因为真正的细胞治疗药在2017年才开始出现，这就意味着有研发和产业化经验的人属于极少数。所以，我们要找的是那些学习能力强、有潜力、志同道合、能力互补的人。我们还算幸运，现在团队已经有近70名员工。

这几年的经历让我觉得国内培养的研究人才不错，素质很好。在复星凯特成立初期，我原本计划主要从海外招人，后来我们也招募了一些纯本土培养的研究生。我发现他们虽然缺乏系统的培训，但求知欲非常强，也非常努力用功，有时候感觉就像拿到一张质地好的白纸，反而更好绘画。

回顾我自己几十年的职业经历，每一个公司都给了我很好的学习机会，让我把新药研发生命周期的整个链条都经历了，非常难得也非常不易，所以年轻人一定要珍惜每一个摆在面前的机会。

宁静：您受益于曾经任职企业的培养，是否会更重视星奕昂的人才培养机制？

王立群：做科研是我的兴趣，做企业在很大程度上是基于责任，尤其年轻人是冲着我们的研发思路、冲着我们要开发的好产品而来，我觉得不能辜负这些孩子。

我们经常一起讨论项目，大家随便发言、辩论，特别平等，真理就是越辩越明，我希望我们做的事尊重科学、切实可行。我年轻时很喜欢观察老板身上的优点，有时会发现他们并不完美，甚至让人欣赏的地方越来越少，但我总能找到他们解决问题的智慧，我会想象如果在同样境遇下我会如何解决问题。学习其实无处不在。

同时，我在努力创造学习型的企业文化。不管来星奕昂工作6个月还是3年，我都愿意给他们创造学习机会，我希望这些年轻人为公司做贡献的同时一定要得到成长。我经常跟他们说，如果哪天觉得在星奕昂学不到任何东西了，那我建议你换个地方，我希望他们的简历上因为有星奕昂的工作经历而加分。只有在学习型的环境下，才能激励每个人都往前走，我个人曾经受益匪浅。

我还记得当年邓小平鼓励学生出国留学，有人说如果留学生不回来就是我们国家的损失。邓小平豪迈地说，他从来没有想过所有留学生都会回国，但只要回来1%就很值得。事实证明他很有远见，这些年很多留学生选择了回国，海归也已经带来了明显的社会效应。

我们本来就应该回来，再带领中国企业走向世界，这也是我正在努力的方向。

宁静：除了工作之外，您最喜欢做什么？

王立群：我以前最喜欢画画，但现在没有时间画了。我对美术的爱好很广泛，除了画画还有摄影等等，只要能够用到美学的概念，我都比较喜欢。我们公司办公楼的整体设计就是我做的，不豪华但比较温馨和清新，有机会请你来看看是不是很有品味（笑）。

参考资料：

《星奕昂创始人王立群：iPSC-CAR-NK 细胞疗法，攻克实体瘤的“新武器”》，药研YC，2022-02-18

《星奕昂创始人、董事长兼CEO王立群博士:我想做飞跃式的创新，源头上的突破|峰客创见》，峰客访谈 2022-02-14

《星奕昂王立群博士：雄关漫道从头越，iPSC-CAR-NK新征程》，原创 IGC组委， 商图药讯 2021-09-29

《CAR-NK：肿瘤免疫细胞疗法“新星”冉冉升起》，干细胞者说，2021-11-21

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