日前，SpringWorks Therapeutics公司宣布，已与再生元（Regeneron）达成一项临床试验合作协议。将评估SpringWorks的口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂nirogacestat，与再生元靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3的双特异性抗体REGN5458联用，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的疗效。

多发性骨髓是第二常见的血液系统恶性肿瘤，全球每年有超过13万例新确诊患者。尽管有可用的治疗方法，多发性骨髓仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤，并且与显著的患者负担相关。复发性多发性骨髓是指治疗后或缓解期后癌症复发。难治性多发性骨髓是指癌症对治疗无反应或不再有反应。

Nirogacestat是一款在研口服特异性小分子γ分泌酶抑制剂，γ分泌酶能够切割多个跨膜蛋白复合体，包括在激活有助于硬纤维瘤（desmoid tumors）生长的通路中发挥作用的Notch蛋白。此外，通过抑制γ分泌酶，可阻止BCMA从多发性骨髓瘤细胞表面裂解和脱落。在临床前模型中，已证明nirogacestat可增加BCMA在细胞表面的密度，并降低可溶性BCMA的水平，从而增强BCMA靶向治疗的活性，包括CD3双特异性抗体。

▲Nirogacestat的作用机制（图片来源：SpringWorks公司官网）

Nirogacestat处于治疗硬纤维瘤的3期临床开发阶段。硬纤维瘤是一种罕见的癌症，会导致患者严重的疼痛、运动能力衰弱甚至毁容。Nirogacestat已获得美国FDA授予的治疗硬纤维瘤和欧盟委员会授予的治疗软组织肉瘤的孤儿药资格。美国FDA还授予其快速通道资格和突破性疗法认定，用于治疗进展性、不可切除性、复发/难治性硬纤维瘤或深部纤维瘤病成人患者。

迄今为止，SpringWorks已经与八个行业合作伙伴达成了临床合作，以评估nirogacestat与不同BCMA靶向治疗模式联用的效果。包括一种抗体偶联药物、两种CAR-T细胞疗法，四种双特异性抗体和一种单克隆抗体。SpringWorks还与弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）和丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）达成研究合作，通过多种临床前多发性骨髓瘤模型进一步表征nirogacestat调节BCMA和增强BCMA靶向治疗的能力。

SpringWorks的首席执行官Saqib Islam先生说：“我们的目标是改善多发性骨髓瘤患者的临床结果，我们期待与再生元合作评估nirogacestat与REGN5458的联合使用。”

@药明康德 内容团队报道

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