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24的大唐

肿瘤早筛,撬动千亿市场,掀起时代革命【64页】

1.早筛是提高癌症患者生存率的重要手段,优秀产品需求大

根据世界卫生组织癌症研究机构(IARC)发布的2020年世界癌症报告(WorldCancerReport),2020年全球新发癌症病例1929万例,死亡病例996万例,其中中国癌症新发病例456.9万例,死亡病例300.3万例,分别占全球新发与死亡病例的23.7%与30.2%。中国已成为全球癌症新发和死亡第一“大国”。

将IARC数据与国家癌症中心历史数据相比,尽管统计口径可能存在差异,但依然能发现我国癌症患病人数与死亡人数的上升趋势:2020年较2015年,我国新发与死亡病例也分别提升了16.3%与28.4%,癌症已成为危害我国居民健康的最主要疾病之一。分癌种看,根据IARC,2020年我国癌症新发病例中肺癌(17.9%)占比最高,其次为结直肠癌(12.2%)、胃癌(10.5%)、乳腺癌(9.1%)、肝癌(9%)和膀胱癌(7.1%)。死亡率方面,肺癌依旧是死亡病例数占比(23.8%)最高的癌种,其次分别为肝癌(13%)、胃癌(12.4%)、膀胱癌(10%)和结直肠癌(9.5%)。

癌症的早期筛查能有效提高患者生存率与患病率。以结直肠癌为例,根据《2020年中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》,结直肠癌的发生发展大多遵循“腺瘤-癌”序列,从癌前病变进展到癌一般需要5-10年时间,为疾病的早期诊断和临床干预提供了宝贵时间窗口。此外结直肠癌的预后与诊断分期紧密相关,I期结直肠癌的5年相对生存率超90%,而发生远期转移的IV期结直肠癌5年相对生存率在15%以下。大量的研究和实践已经表明结直肠癌筛查和早诊早治可以有效降低结直肠癌的发病率与死亡率,如美国自1980年左右接受肠镜筛查的人口逐渐增加,起初受筛查影响更多病人被发现,结直肠癌发病率有所提高,但之后美国结直肠癌发病率与死亡率显著下降。对于其他癌种,早期筛查与诊断同样有利于即早干预治疗,提升患者生存率。

参考目前CSCO各癌症诊疗指南中对筛查与诊断的专家推荐,截至2020年相关指南中仅有少数癌种的筛查获得专家I级推荐,包括针对肺癌的低剂量螺旋CT、针对原发性肝癌的AFP+肝脏超声、针对结直肠癌的高危因素问卷+FIT等,同时筛查人群主要限定在一定年龄以上或具有高危因素的人群。癌症的诊断则需要通过介入手段的病理检查,包括穿刺、内窥镜等,患者依从性较差。

除CSCO诊疗指南推荐的筛查方法外,目前进入筛查指南的癌种还包括乳腺X线(钼靶法)筛查乳腺癌获得中国抗癌协会A级推荐,以及HPV检测筛查宫颈癌进入《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》。而在诺辉健康的结直肠癌早筛产品“常卫清”获得NMPA的早筛IVD注册证后,也进入了2020年版《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南》,获得国家癌症中心专家组的“弱推荐”。

1.1.明确标准,判断癌症早筛产品性能的主要指标评

判癌症筛查/诊断产品的性能需要考虑目标肿瘤、试验设计方法、检测时点等因素。一般来说不同瘤种的筛查难度不一,而同一瘤种越接近中晚期越容易被发现,如精密科学的cologuard对结直肠癌灵敏度可达90%以上,但是对进展期腺瘤的灵敏度仅为42%。因此不同瘤种,或是同一瘤种不同分期的检测横向比较意义不大。诊断产品的“准确率”是综合指标,通过与金标准的比较,评判标准可分为检测敏感度、特异性、PPV、NPV等指标。

具体来说,用检验结果判读列联表来表示上述指标:1)灵敏度=真阳性/(真阳性+假阴性),即在金标准判断为阳性的人群中,检测出阳性的比率。2)特异性=真阴性/(真阴性+假阳性),即在金标准判断为阴性的人群中,检测出阴性的比率。3)PPV=真阳性/(真阳性+假阳性),即该产品判断为阳性的人群中,真阳性患者的比率。4)NPV=真阴性/(真阴性+假阴性),即该产品判断为阴性的人群中,真阴性患者的比率。

从列联表中我们可以看出灵敏度与假阴性率、特异性与假阳性率、PPV与误诊率、NPV与漏检率分别成反比。对早筛产品而言,假阴性与漏检是不可忍受的,会导致产品信任度的崩塌,而假阳性与误诊率会导致过度诊疗并引起用户不必要的紧张。因此早筛产品主要关注灵敏度与NPV值(阴性预测值)。

同样需要注意的是产品性能主要由灵敏度与特异性决定,NPV与PPV更具实际意义但依赖于受试人群,即当产品灵敏度与特异性固定,人群患病率增加,PPV随之增加,而NPV则随患病率增加而降低。假设某种癌症患病率1/4000,产品灵敏度100%,特异性99%,则PPV仅有2%,若特异性提高至99.9%,则PPV也只有20%。对于大多数癌症,大众发病率在千分之一到万分之一的数量级(患病率可能略高),因此一方面早筛的临床应用对产品性能要求极高,另一方面对完全健康的人群筛查会造成极为庞大的假阳性人群,高风险人群才是肿瘤早筛的对象。

理想的早筛产品拥有高灵敏度与高特异性,此时健康人群与患者人群在该检验原理下的分布应当不重叠,选用合适的诊断标准可将两者完美区分。然而目前绝大部分的肿瘤筛查原理无法区分患者与健康人群,此时同一检验原理下通过不同统计学方法选定cut-off值能够实现不同的产品灵敏度与特异性,但两项指标不能同时提高。一种综合衡量方法是以“1-特异性”为横轴,“灵敏度”为纵轴,不同cut-off值构成ROC曲线(接受者操作特性曲线),使用ROC曲线下与横轴构成的面积大小(区间0.5-1)衡量检测方法性能。因此,对同一种检测原理,通过优化算法可实现统计学上的最优,但同时改进检验灵敏度与特异性则只能通过改进检测原理,技术进步成为推动早筛产品优化的唯一途径。

1.2.卫生经济学角度出发,早筛产品的临床价值决定合规性

筛查产品必须满足临床需求,有后续介入手段,同时具备一定的卫生经济学价值,才有可能获得监管部门批准。增量成本收益比(ICER)常被用来表征成本与效果的综合评估结果,即成本差值/效果差值(通常采用质量调整生命年(QALYs)为指标),通过比较ICER与阈值的大小,评判筛查是否应当大规模推进。发达国家ICER一般不高于5万美元,而对于没有明确规定意愿支付值的国家,根据WHO的推荐,采用当年人均GDP的3倍作为阈值。因此,并非所有癌症的筛查都是符合社会经济效益的。

以甲状腺癌筛查为例,甲状腺乳头状瘤是一种非常常见的肿瘤,约占甲状腺癌的85%,同时恶性度也最低,通过简单的超声检查即可达到85%以上的诊断准确率,因此常规体检即可检出。1999年,韩国政府启动了一项全国癌症和其他常见疾病筛查计划,免费为乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌和肝癌提供筛查,或为收入高于平均水平的人提供少量共付额的筛查。虽然甲状腺癌筛查不包括在该计划中,但经常提供超声检查作为30至50美元的廉价附加服务。此后,韩国的甲状腺癌发病率急剧上升,2011年达到近70例/十万人,是提供筛查服务前1993年的15倍,同时数据显示韩国国内16个行政区的甲状腺癌发病率与筛查普及率有强相关性。然而,韩国接受甲状腺切除手术的患者的数量大幅上升(在样本中心,接受直径小于1厘米肿瘤手术的患者比例从1995年的14%增加到2005年的56%),甲状腺癌死亡率20年却来没有明显变化。显然,韩国的甲状腺癌的早期筛查卫生经济学意义较低,造成过度诊断。

从过往对各癌种的卫生经济学评价发表文章看,2010-2015年间,中国结直肠癌、肺癌和胃癌是发表在PubMed上文章数量最高的三个癌种,2016-2020年间则为肺癌、结直肠癌和乳腺癌,2020年发表文章数量的前三名是结直肠癌、肺癌和肝癌,一定程度上代表了学术界对各癌种早筛卫生经济学前景的判断。而根据发表在中华预防医学杂志的文献《中国人群优先筛查癌种分析:基于卫生经济学证据的系统评价》统计,2009年1月1日至2018年12月31日在Pubmed等数据库中收录的结直肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、食管癌和胃癌等6种常见癌症的筛查经济性分析表明,按目前筛查方法,以每挽救一个生命年的成本计算,食管癌(-0.015)、结直肠癌(0.297)和胃癌(0.356)筛查最具经济性,而以每获得一个质量调整生命年计算,胃癌(0.495)、食管癌(0.960)和乳腺癌(2.056)最具经济性。

除产品性能与筛查的经济性外,我们认为还应考虑患者依从性,上述三个指标共同构成一款早筛产品的成功因素。若不具备高检测性能,则早筛产品不具备临床价值,难以获证并大规模商业化;若不具备筛查经济性则产品很难取得医保覆盖,大规模筛查可能造成过度诊疗;若不具备患者依从性则产品推广困难,且难以在消费端发力。

2.肿瘤早筛空间广阔,绘制千亿市场蓝图

中国肿瘤早筛行业潜在市场空间广阔,而未来市场规模的提升将依赖市场需求的扩大、渗透率的提升和早筛产品商业化的推进。我们认为政策支持、居民健康意识提升、筛查人群扩大、企业不断创新技术进步、早筛逐渐获得临床端认可将形成有效的正循环,共同驱动肿瘤早筛市场规模做大,为我们描绘千亿早筛市场蓝图。

单癌:关注高筛查潜力癌种

从临床医生和病人角度看,满足筛查条件的癌症应当符合三个条件:对该癌症的筛查有明确的临床指导意义、筛查方法简便依从性高、后续有相应的介入手段。而如果从企业角度看,该癌症的筛查产品应当具有一定数量的适用患者人群,即该癌症发病率较高且高风险人群庞大。我们认为满足上述条件的癌种至少包含结直肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和宫颈癌,上述单癌筛查市场至2030年均具有百亿以上规模的潜力。

泛癌:NGS测序大展身手,未来可及性有望提升

相较于单癌,泛癌早筛需要对多靶点进行测序,以发现基因突变或甲基化位点,此时NGS法较PCR有较大优势。主要原因为NGS具有通量高且能对未知序列和突变进行测序的优点。

根据燃石医学招股书,泛癌筛查针对年龄为50-75岁高危人群,2030年中国上述人群预计将有5.22亿人,假设筛查检测成本1400美元,且有能力负担这一检测成本的人群(年收入7万美元以上的家庭所占人口比)占比为3.9%,则2030年中国潜在泛癌筛查市场规模为289亿美元。

我们认为,如果考虑测序成本的持续降低,则泛癌筛查渗透率有望进一步提高。从历史数据看自2003年4月人类基因组计划宣布完成以来,基因测序成本以超摩尔定律的速度飞速降低,尤其在2005年NGS技术引入后,测序成本呈加速下降趋势。根据NHGRI数据,基因组与每Mb基因测序成本分别由2001年9月的9526万美元和5292美元降低至2011年的10月的7743美元和0.09美元,再降低至2020年8月的689美元和0.008美元。目前泛癌早筛的产品成本仍有一大部分在测序,未来若测序成本持续下降,则基于NGS法大Panel基因检测的技术有望得到更广泛应用,同时早筛可及性将大幅提高。由于肿瘤发生机制的复杂性和肿瘤异质性,其调控往往不是单一基因或少数几个基因决定的,我们认为大Panel基因检测为全面高性能的早期泛癌种检测提供更多可能,将促进泛癌早筛市场的发展。

3.技术+临床投入+商业化路径构建早筛企业护城河

肿瘤早筛是高壁垒行业,尤其对基于液体活检技术的肿瘤早筛产品,在技术平台、临床试验投入、商业化路径上均存在挑战。然而液体活检技术受益持续技术进步、相对的无创性及丰富的可检测标志物成为当下最具潜力的早筛技术路径,使得机遇并存。

3.1.液体活检兴起,技术发展不断突破

液体活检指通过对血液样品等非固体生物组织的采集,检测生物标志物,进而对全身进行肿瘤分析。目前液体活检针对的生物标志物可以分为三类:1.血液中完整的细胞,即循环肿瘤细胞(CTC);2.收集由肿瘤细胞释放的外泌体(EV);3.分析游离的肿瘤DNA或RNA,如循环肿瘤DNA(ctDNA)、循环无细胞RNA(cfRNA)、miRNA等。单从组成与可提取信息的丰富程度看,由组织到细胞再到DNA、RNA,包含的物质与信息越来越少,但根据NatureGenetics所发表文献综述,所有液体活检方法均有应用于肿瘤早筛的潜力,其中ctDNA和外泌体学术研究相对更多。目前FDA批准的液体活检产品包括强生的CTC检测系统CellSearch、用于结直肠癌血液ctDNASeptin9基因甲基化检测产品EpiproColon等,而外泌体检测技术发展更晚,2019年6月Bio-Techne宣布其针对前列腺癌的ExoDx获FDA突破性医疗器械认定,为外泌体检测领域的首次突破。我们认为相较于组织活检和影像学方法,液体活检相对无创、实时,克服了组织检测异质性的问题,同时弥补了部分患者无法手术或穿刺又或因肿瘤位置取样困难,难以进行病理诊断的缺点,一次可检查多种肿瘤的发生,更适合大规模筛查。

从肿瘤发生与转移机制看,肿瘤细胞通过被动分泌(坏死或凋亡)与主动分泌释放外泌体及ctDNA、cfRNA等进入血液,可在超早期探测到肿瘤信号。而CTC细胞的形成主要在肿瘤转移时,肿瘤上皮细胞通过EMT效应转化为具有间质表型的细胞,粘附能力减弱,失去与基底膜的连接并从原发灶肿瘤上脱落从而进入到血液系统。因此CTC在早期肿瘤中含量较低,即使在肿瘤转移患者中每百毫升全血中也仅有1-10个CTCs,富集难度较大。同时由于ctDNA甲基化能够追溯肿瘤组织来源等临床价值,我们认为以ctDNA为代表的液体活检技术在肿瘤早筛领域有较大发展潜力。根据CBInsights数据,在液体活检的所有细分应用领域中,肿瘤早筛是增速最快的,预计2023年市场规模达到3.44亿美元,复合增速71.8%。

根据头豹研究院数据,截止2018年底中国已有157家企业布局液体活检领域,其中70%的企业在ctDNA领域布局,25%布局CTC领域,而其他细分领域企业较少。从新增企业数量看,2015年后液体活检领域新增企业数量逐渐减少,行业创业潮逐渐褪去,竞争格局与行业资源向着拥有技术与资金实力的企业倾斜。

产业链方面,液体活检上游是测序仪器与IVD试剂,其中ctDNA检测上游PCR仪器多为开放平台,NGS测序仪则为illumina、赛默飞、罗氏等少数几家外资垄断,国产代表性基因测序公司包括华大基因、达安基因等;中游是以鹍远基因、燃石医学等为代表的检测服务和生信服务供应商,行业标准尚未统一;下游则是医院、体检机构、C端客户,大部分市场仍缺乏有效的市场教育。从当前行业发展阶段看,以液体活检进行肿瘤早筛正处于由起步迈向大规模商业化应用的前夕,在这一过程中行业高壁垒和企业护城河的构建是决定未来市场竞争格局的关键。

3.1.1.ctDNA基因突变检测:信号放大是痛点,已知突变检测PCR足以胜任

为了追踪肿瘤,需要区别ctDNA与正常cfDNA的区别,目前主要通过基因突变、甲基化修饰状态、拷贝数异常,以及核小体站位等作为区分依据。基因突变是造成癌症的根本原因之一,因此也是最先遭到检测分析锁定的对象。根据NatureCommunications文献数据,非小细胞肺癌中EGFR(44.2%)突变,小细胞肺癌的RB1(63.4%)突变,结直肠癌中的APC(44.4%),KRAS(33.8%)和PIK3CA(11.2%)突变均显示了利用ctDNA突变进行肿瘤筛查的潜力,ctDNA突变也被证明与组织活检检测到的驱动基因频率有强相关关系。

然而以ctDNA突变检测进行肿瘤早筛的主要难度在于灵敏度难以提高。首先血液中ctDNA的丰度较低,10ml全血平均包含4ml血浆,6000GE。根据NatureGenetics数据,以VAF(变异等位基因频率)识别肿瘤信号检测检测灵敏度极限为0.01%(即能够检测12000个拷贝中的一个DNA片段)。而血液中ctDNA的含量与肿瘤大小有关,尽管可以通过近处取样(如采集粪便检测结直肠癌脱落标志物)增加ctDNA浓度,但无技术突破或有效测序降噪手段的情况下,ctDNA特有标记将淹没在噪声中,一般情况下(采集血液)对直径12.5mm(重量1g)以下的肿瘤难以识别。同时由于ctDNA高度碎片化,半衰期短,且ctDNA含量在不同人间差异很大,因此需极好的富集及测序深度才能有效捕捉基因突变相关的早期癌症信号。

此外,利用ctDNA突变进行肿瘤早筛的技术挑战还包括克隆性造血与早期癌症的定位。根据NatureCommunications文献对12377名患者的14972份外周血样本cfDNA检测结果,14%的样本检测出克隆性造血(CH)变异,涉及15个突变基因(最常见的是DNMT3A、TP53和TET2),而黑色素瘤、膀胱癌、子宫癌和前列腺癌发生CH变异的频率大于20%。同时CH变异频率随年龄增加而升高,为ctDNA突变的识别造成障碍。

测序方面,对ctDNA的测序技术主要包括PCR与NGS法,BEAMing法、ARMSPCR与Tam-Seq等则是在PCR与NGS技术的基础上进行改进。当前对单癌种的检测往往只需要测定部分靶点的已知基因突变,此时PCR由于检测时间短、成本低、灵敏度高等优点足以胜任。NGS法的优势主要在于高通量,可对未知序列进行测序,但成本相对较高,在未来识别未知基因突变上或更具优势。

3.2.大规模前瞻性试验是获取早筛IVD产品注册证的必要途径

肿瘤早筛产品的开发基本要经历四个阶段,即实验技术的构建、回顾建模、前瞻验证和产业落地。其中前瞻验证涉及早筛产品阶段性的临床实施,多中心、大规模的前瞻性临床研究是十分必要的。在这一过程中每一阶段所涉及的人群队列、资源投入往往也在逐级增加。一般而言,早筛产品的前瞻性验证临床试验成本较高,为获得统计学意义入组人数在需在千人到万人,花费3-5年以上时间,期间多次随访,需要总计数亿人民币以上的资金投入。因此,大规模前瞻性临床试验也是早筛产品开发的主要壁垒之一。

我们认为,大规模前瞻性试验在早筛产品开发及注册证获取中是极其关键的。首先,从循证医学的角度出发,前瞻性研究的证据力度强于回顾性研究。根据医学顶刊Circulation杂志上发表文献《EvaluatingtheEvidence,IsThereaHierarchy》,临床试验证据力度最高的是RCT(随机对照试验),其次即为前瞻性队列研究。前瞻性队列研究试验设计针对特定研究领域,发生在临床招募前,因此可跟踪患者详细的基线信息。而回顾性研究针对已经存在的队列信息,不能保证获取数据的准确度,后续跟踪也较为困难。

在数据结果上,回顾性与前瞻性的验证数据也不具可比性。回顾性研究的验证过程是基于已有资料和患者数据,因此不可避免地会在建模过程中造成过拟合问题,使得产品性能较前瞻性研究“虚高”。以Thrive公司的CancerSEEK为例,2018年Science杂志刊登了约翰霍普金斯大学等机构研究人员的CancerSEEK研究,对8种常见癌症(卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、结直肠癌、肺癌与乳腺癌)进行检测,以循环蛋白水平和cfDNA突变作为标志物,对1005例非转移性癌症患者的临床数据显示,分类器的灵敏度范围在69%-98%之间,特异性达99%。此后,CancerSEEK对10006名无癌症史女性的前瞻性验证研究(DETECT-A)结果发表在2020年的Science杂志上,然而最终血检的灵敏度仅有30.2%,特异性为95.3%,检出的26例患者中17例处于未转移状态(结合PET-CT后检测性能可大幅提升)。

参考海外发达国家市场,以目前FDA批准的早筛产品为例,只有两款结直肠癌早筛产品即精密科学的Cologuard与Epigenomics的EpiproColon,均经过大规模前瞻性试验的验证。同时Cologuard与Epigenomics在产品上市后仍在进行前瞻性的真实世界验证研究,Cologuard的Voyage真实世界研究更是预计纳入15万受试者,将验证人群扩大到18岁以上青壮年。国内唯一获批早筛IVD证的则是诺辉健康的常卫清,同样经过Clear-C大规模前瞻性临床试验的验证。

在诺辉健康的常卫清的获批早筛第一证后,国家药监局医疗器械技术审评中心(CMDE)对结直肠癌筛查产品的临床评价要求做出解读,指出:

“按照临床试验设计基本原理,疾病筛查类产品的临床试验应针对预期的筛查人群进行前瞻性入组,入组方式可以采用序贯入组或其他保证受试者随机性的入组方式,入组人群应在一定程度上反应适用人群的流行病学规律(如发病率等)和其他特征;试验设计应采用相关疾病诊断的临床参考标准作为参比方法,评价考核试剂的临床灵敏度、特异度、阳性/阴性预测值等评价指标。其中特别是临床灵敏度和阴性预测值是疾病早筛产品非常关注的性能指标,必须达到较高的水平方能作为筛查产品上市。筛查试验入组的受试者数量应满足统计学要求。”

另外,通过回顾性研究的产品与现行筛查或测试方法对比,若性能优异则可能获批辅助诊断测试证。然而辅助诊断试剂不能单独使用,目标人群也较早筛产品缩小。我们认为,辅助诊断产品可以算作广义的筛查类产品,但商业化推广相对受限。长期看,肿瘤早筛产品的研发终点应以获批筛查测试IVD证为目标。

4.早筛行业竞争格局的判断与产品落地节奏

跳出癌症早筛放眼整个分子诊断行业,当前较为成功的基因测序应用领域当属NIPT(无创产前基因检测)与肿瘤伴随诊断。根据国家卫计委数据,2019年中国新生儿出生数量为1465万人,NIPT当前渗透率约为30%-40%,且参考各省市物价局NIPT收费数据(1200-2200)及出厂价折扣,则我们估计当前中国NIPT市场规模在50亿元左右。而根据Visiongain数据,2019年我国伴随诊断市场规模约为3.95亿美元(约26亿元人民币)。肿瘤早筛面向无症状人群,潜在市场空间较NIPT与伴随诊断有数十倍的增加,那么长期看肿瘤早筛行业的竞争格局如何?我们认为肿瘤早筛行业具有强者恒强的逻辑,类似NIPT领域的寡头垄断格局(华大+贝瑞)或伴随诊断领域的PCR(艾德)与NGS(燃石)细分领域龙头鼎立的格局有望再次出现在早筛行业。从当前各企业的研发及商业化进度看,单癌早筛商业化已逐步开启,泛癌早筛则仍有待验证。

4.1.肿瘤早筛具有强者恒强逻辑,企业发展与产品上市窗口期非常重要

相较其他分子诊断领域,我们认为肿瘤早筛行业更加具有强者恒强的逻辑,行业率先出现的龙头将获得显著的长期竞争优势,主要原因包括:

1)肿瘤早筛行业为差异化竞争,存在较高壁垒。早筛行业不同企业的产品定位、技术路径、商业化方式均不相同。而对于想通过复制竞争对手技术路径申报类似产品的企业,除非其有足够的资金、人员、医疗资源方面的支持完成大规模前瞻性临床试验,且试验结果做到非劣以得到监管部门认可,否则很难再通过IVD证的申报。以美国肠癌早筛市场为例,精密科学的Cologuard于2014年上市,获得了较为优异的前瞻性临床试验数据。此后7年,尽管其标志物和检测靶点并无专利保护,但并未有类似FIT-DNA产品上市与Cologuard竞争,高筑的行业壁垒为潜在进入者设置了一定障碍。

2)以临床撬动C端的早筛产品其品牌价值是企业核心竞争力之一。从临床端医生的角度看,早筛产品的测序与报告出具虽由企业或医院检验实验室完成,但遗传信息仍需医生解读,此时若产品是差异化的,则医生在不同产品间选择存在一定转换成本,性能优异的早筛产品更易形成医生开单的惯性。而从患者角度看,受医生推荐影响,且按期筛查习惯形成后,也更易信任具有品牌优势的早筛产品和企业。

3)先发企业在产品研发与资金方面具备优势。在行业起步期,产品的上市窗口期异常关键,越早上市的产品越能更好的在真实世界验证性能从而不断迭代改进。同时早筛企业需要对多癌种甚至多技术路径广泛布局,资金支持必不可少。由于多数早筛企业仍处于产品研发阶段,同一技术路径下(如ctDNA甲基化)未有技术突破或成功同类产品上市的情况下后发企业的融资愈发困难。

4)早筛产品大规模铺开后,行业龙头形成成本规模优势。筛查的特性决定未来肿瘤早筛产品必须大规模推广,而实验室的场地、设备等属于企业固定成本,行业龙头在做大规模后有望摊薄相关成本费用,获得竞争优势。

7.投资建议

高性能的癌症早筛产品具有较高临床价值和社会效益,是政策鼓励的方向。中国是恶性肿瘤高发大国,根据IARC数据,2020年全国癌症新发病例456.9万例,死亡300.3万例,分别占全球的23.7%与30.2%。同时根据国家癌症中心报告,2012-2015年间,我国癌症病人总体五年生存率为40.5%,而美国2020年癌症病人总体五年生存率接近70%,除人群差异与治疗手段区别外,主要原因是美国肿瘤筛查率较高:以结直肠癌为例,早期腺瘤5年生存率近乎100%,I期也高达90.1%,但至IV期仅有10.4%,早筛是提高生存率重要手段。2019年美国结直肠癌筛查率达63%,而中国同期仅有20%左右,因此我国癌症筛查率亟待提升。同时根据中共中央、国务院“健康中国行动”癌症防治实施方案,2022与2030年我国总体癌症5年生存率将分别不低于43.3%和46.6%。而对于肿瘤早筛产品的临床价值评判标准主要包括灵敏度、特异性、PPV、NPV等,其中灵敏度和PPV对于降低漏检率和假阴性具有重要意义。而从卫生经济学的角度看,假阳性及缺乏后续介入手段会降低筛查的社会效益。具有临床指导意义、高性能、且能够提高患者依从性的肿瘤早筛产品在政策鼓励下价值逐渐凸显。

肿瘤早筛潜在市场空间超千亿,单癌与泛癌赛道极为宽阔。癌症早筛产品需求强,主要面向高风险无症状人群,基数庞大。以结直肠癌筛查为例,中国抗癌协会建议40-70岁人口定期接受结直肠癌筛查,2019年达6.3亿人,而其定义高风险人群达1.2亿。根据Frost&Sullivan,预计2030年中国结直肠癌筛查渗透率可达39.8%,对应市场规模198亿元。同时基于液体活检等新技术的分子诊断早筛方法性能优异,提高患者依从性,且能够解决检测金标准医疗资源不足等问题。根据我们测算,Fit-DNA等分子诊断筛查法2030年市场规模有望达115亿元,占结直肠癌早筛市场规模总体的57.9%。其他单癌如肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌等筛查同样临床意义明确,渗透率有望不断提升,对应2030年市场规模多在百亿以上。另外,泛癌筛查可直接面向健康、有支付能力的人群,据燃石医学招股书,2030年中国基于NGS的泛癌筛查市场规模有望达289亿美元,测序成本持续降低后泛癌筛查可及性将大大提升。早筛市场的潜在空间超千亿,赛道极为宽阔。

早筛行业壁垒极高,技术平台+临床试验投入+商业化路径构建企业护城河。从当前技术路径看,液体活检肿瘤早筛技术逐渐兴起,在ctDNA的富集、测序、遗传信息解读等领域不断实现突破。尤其是针对ctDNA的甲基化检测,其优势包括更强的检测信号、更好的检测性能、以及特异性识别肿瘤位置等。多组学与大数据算法的应用则有助于更丰富的生物信息解读,是未来早筛技术的发展方向。从循证医学、数据有效性和海外及国内监管部门的审批状况看,大规模前瞻性的临床试验是早筛产品获证的必要不充分条件。商业化方面,早筛产品可以IVD产品模式或LDT服务模式落地。短期看,LDT模式无需高额临床试验投入,且受新医疗器械监督管理条例鼓励,监管放松,有望成为众多创新性早筛产品的落地途径。长期看,IVD早筛获证受益其合规性、更广的适用人群和更宽的商业模式选择,是早筛产品大规模商业化、做大营收规模并获取高市占率的唯一途径。从当前各企业进展看,单癌早筛商业化已开启,泛癌商业化仍有待验证。

借鉴海外早筛双子星ExactSciences与Grail的发展路径,应当关注早筛企业的技术突破、临床试验进程及阶段性结果和商业化里程碑事件。精密科学的Cologuard2020年实现销售收入约8.2亿美元,是全球商业化最成功的早筛产品。其商业化放量取决于产品与金标准对比的优异的性能(灵敏度92.3%、特异性86.6%),以及对支付方(进入医保、商保)、医生(进入临床指南、药企合作销售代表推广)、患者依从性(商业化广告、远程诊疗等)问题的解决;以靶向甲基化检测法为技术基础的泛癌筛查企业Grail,其技术平台(甲基化、多组学、机器学习等)优势较强,临床试验矩阵搭建全面、严谨、完善,横向进入其他癌种或泛癌扩张易实现,未来产品落地有望迅速抢占市场。国内企业的肿瘤早筛研发进度与海外同步进行,技术方面不逊于海外企业;临床试验资源丰富,成本更低;商业化前景则有中国更为庞大的人口基数优势,极具投资价值。

综上,我们认为早筛黄金赛道风口已近,早筛企业的技术平台及研发管线布局,临床试验进度与阶段性的优异成果,以及商业化前景和里程碑事件共同构成其核心价值。我们建议投资者积极关注:1)肿瘤早筛“第一证”,结直肠癌筛查商业化先驱诺辉健康;2)肝癌筛查前瞻性临床试验领先企业泛生子、和瑞基因;3)强NGS甲基化技术平台,泛癌筛查研究优势企业燃石医学、鹍远基因等。

$诺辉健康-B(06606)$$燃石医学(BNR)$$泛生子(GTH)$

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报告来源:东吴证券

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2021年04月13日 09:27
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