撰文丨于靖
“时间会验证一切。PD-1抗体是一个起点，百奥泰这个事件也是一个起点。”
在写意君的采访中，宜明昂科董事长田文志虽然仍觉得“未来不容乐观”，科创板对谋求上市的医药公司科创属性审核将趋严，但他同时相信，其中尚存在企业能够好好把握的机遇，而从这个角度看，“百奥泰ADC项目终止”既是turningpoint，更是positivesignal。写意君曾就此向三位临床发出11问。
宜明昂科董事长田文志博士
2月9日，百奥泰接连对外披露了两则公告。由于BAT8001在III期临床未达到预设的优效目标，百奥泰决定终止这一ADC药物的开发，而截至2020年，BAT8001项目研发投入累计2.26亿元。
这不仅意味着，百奥泰失去一次抢占中国HER2阳性乳腺癌的抗HER2ADC药物市场（年复合增长率高达207.4%）的机会，对公司的财务状况和产品管线都是一次“滑铁卢”。
“以前很少有听说过，哪家公司会主动把自己的临床失败信息公布出来，”田文志补充道，“我觉得百奥泰这么做，至少对整个生物医药领域来讲，并非负面消息。它让我们做药人重新认识一个基本规律，那就是研发不可能都成功，I、II、III期的成功率是多少，这是包括国外在内整个行业摸索出来的，怎么可能到了国内就没有失败呢？”
田文志判断，在此之后国内的临床失败案例披露会逐渐回归理性。与此同时，行业的分化作用越发明显。一方面是国家利用政策，倒逼药企慢慢积累并做出真正的创新药；另一方面，在补齐自研能力短板的过程中，通过联合开发或者标的交易，加速从国外引进有价值的新药到中国来。
至于同质化的项目，无论ADC还是双抗赛道，已经能够看到前景黯淡，市场迟早会给出相应的教训。
据不完全统计，400亿美元的总交易额，让2020年被贴上了“ADC元年”的标签。9月中旬，吉利德以210亿美元的巨额收购Immunomedics进而获得Trop-2ADC药物，无疑成为行业的高光时刻。
国内ADC的热度也不输分毫。押注这一领域的荣昌生物，去年11月甫一IPO，市值即超过300亿港元。此外，齐鲁制药、华东医药、基石药业等上市药企，也先后在2020下半年达成亿元级合作，从外部引进ADC药物。加上恒瑞医药、君实生物、百济神州等的早期入场，ADC药物大有赶超PD-1抗体的势头。
对此，田文志解释说，ADC之所以备受国内追捧，部分原因是再进入PD-1赛道“绝对没戏了”。除了PD-1，行业在寻找一个“出口”，那就是有没有可能在T细胞相关的靶点，以及其他RTKs（受体酪氨酸激酶）类靶点中，找到新的市场机会——结合细胞毒小分子的高效能与抗体对肿瘤细胞的高选择的优势，ADC脱颖而出。
ADC的结构和作用机理，Protein&Cell
可即便这样，2015年成立的宜明昂科却并未涉足ADC领域。田文志自言曾在美国从事过ADC的开发，十分清楚“它的门槛是非常高的”。以针对HER2的ADC药物为例，截至目前，仅有罗氏的ado-trastuzumabemtansine（T-DM1）和第一三共的Enhertu获批。
“再做一个HER2ADC，主要看你用哪种linker，哪种技术。如果还是罗氏的T-DM1，实际上它卖的并不理想，因为毒性太大了。”田文志分析说。
实际上，毒性问题已经成为ADC药物开发的一大拦路虎。2017年，靶向CD33的ADC药物vadastuximabtalirine，就因为高死亡率而叫停III期临床。而更早前的2010年，作为全球首个上市的ADC药物，辉瑞的mylotarg也由于缺乏足够的临床效益，同时存在高致命毒性而一度退出市场。
“开发ADC药物，首先要求靶点必须能够internalize（内在化），并不是每个靶点来做ADC都可以work，所以这类靶点就很局限。”田文志解释说，“其次，ADC的linker要足够稳定，这一技术无法解决，ADC很难成药。最关键的是ADC靶点的表达，如果它相对其他正常组织，尤其是一些关键的器官组织也呈阳性的话，根本就不可能实现特异性杀伤的作用。”
虽然在新的临床数据支持下，2017年FDA重新批准了mylotarg用于治疗新确诊和复发或难治性CD33阳性急性髓性白血病（AML），但这样的“起死回生”仍属于少数。
田文志表示，技术门槛之外，CDE能否接受FDA类似对安全性的“尺度”，也是入局ADC赛道的药企需要考虑的因素。“你看enhertu，虽然最近获批新的适应证，覆盖了HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，但有9%的用药患者出现间质性肺炎，死亡率2.6%。这个情况国内会不会批，真不好讲。”田文志补充道。
相比ADC，当下更让田文志感兴趣的是双抗。同样是采用两种药物协同的思路，双抗呈现的想象空间似乎要大得多。
“我们自己有一个HER2xCD47的双抗（IMM2902），不客气地说，根据已有的临床前研究数据，这个产品从疗效上很大可能性可以完全碾压以HER2为基础的ADC药物，而安全性上则存在很大优势。”田文志透露，宜明昂科正就该药与国外谈合作，而拿到的药效结果，让他感慨“此前很少到一个单一的大分子药物在低剂量给药的情况下能够把已经长出来的肿瘤完全清除”。
援引公开资料，2019年，国内双抗申报数量首次突破两位数，达到12款。到2020下半年，这一数据再创新高，一定程度反应了双抗赛道的热度。田文志预计，两三年之后，“针对肿瘤的批准上市的双抗药物要远远多于ADC”。
近年国内ADC、双抗申报趋势，生物医药小编
理论上，抗肿瘤的双抗组合非常丰富。众所周知，肿瘤属于多因素影响的疾病，单靶点抗体药物的药效有限，因此存在联用的必要性。而现有经过临床验证的靶点里，还可以根据肿瘤的生物学特征，挖掘出更多的设计方案。并且，双抗同样能够和其它疗法配合给药，这也是众多药企转向这个领域的原因之一。
值得注意的是，由于涉及到如何避免抗体轻重链错配这一双抗生产难点，包括罗氏、礼来、艾伯维、赛诺菲、安进等MNC在内的药企，都推出相应的技术平台，甚至在业内流传着“单抗看靶点，双抗看平台”的说法。
但田文志并不这么看。“平台从来都只是一个技术手段，帮助你去把这个药做好CMC，去往前推。双抗也要看靶点，看背后的science。”他解释道，“平台其实没太大所谓，只要你选的两个靶点从生物学角度有协同效应。至于用哪个平台主要看有没有相应的技术、专利及CMC的可及性。”
而提及靶点，研发客截至去年8月的统计显示，在国内双抗研发近60种靶点联合中，CD3无疑是一大热门，既与其他靶点联合的数量最多，开发的双抗数量也位列第一。
国内双抗选择靶点情况，研发客
不过，田文志同样对此持有己见。他认为，从science角度，它未来的局限性是比较大的。
“比如针对实体肿瘤，如果是一个“冷肿瘤”，以CD3为基础的双抗基本无效。即使是“热肿瘤”，也会受限于肿瘤微环境中T细胞的数量而导致疗效欠佳。正像CAR-T一样，以CD3为基础的双抗针对血液肿瘤是可以的，针对实体肿瘤还是蛮具有挑战性的。”
2020年12月，FDA叫停了再生元CD3/CD20双抗用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的新患者入组，要求其修订试验方案以减少三级及以上CRS（细胞因子释放综合征）副作用。
根据披露的临床数据，该双抗在治疗其他类B-NHL中三级及以上CRS达到了25%。而与再生元该双抗作用机制相同的罗氏mosunetuzumab，此前I/Ib期所有治疗剂量中，CRS的发生率为67.9%，大多数为一到二级。
“罗氏和再生元用的format是一个完整的抗体，带有Fc段，可以延长药物的半衰期，优点是可以减少给药频次，缺点是一旦出现严重毒性就不太好控制，因为体内药物持续存在。Blincyto虽然半衰期短（只有2个小时左右），但一旦出现严重的毒副作用可以立即停止给药，对调节安全性比较有优势。
所以对于以CD3为基础的双抗药物研发不是那么简单的，这里面有很多的science，尤其是涉及到两个靶点亲和力的选择问题。”田文志举例说，目前双抗领域的同质化还不是需要担心的问题，因为同质化的前提是这个靶点能够容易做成功，倘若对前期的science没有理解透彻，后期基本不会达到预期效果，也就不存在所谓的同质化竞争。
田文志提醒，当下的投资机构和CRO提供了不少机会，“随便两个靶点都可以做到IND”，但能否获得临床成功，“这就是个大问题”，并且投资领域也在慢慢回归理性。
2月，BIO与QLSAdvisors联合发布的一项报告显示，仅有28.9%的候选药物能够顺利通过II期临床，进入下一阶段的开发。即使是转化概率最高的III期临床，也仅有57.8%。如何快速跨越至关重要的临床开发阶段，已是药企的共同挑战。
药物临床研究全周期整体转化成功率，ClinicalDevelopmentSuccessRatesandContributingFactors2011–2020
也正基于上述需求，首席医学官（CMO）的角色逐渐受到重视。“不能说取决于CMO，最起码你的方案有CMO、有外部的PI能够全方位参与，最终才有很大可能成功。”医学出身的田文志格外看重临床方案，但目前宜明昂科却尚未迎来自己的CMO。
药企之间早已打响了“抢人大战”，几十至上百万美元的年薪，都难寻一位优秀CMO。田文志感慨，真正懂得临床试验方案深度的从业者凤毛麟角，“做过I期临床没问题，但真正做到II期、III期，是要真本事的”。
而他心中理想的CMO，最基础的要具有临床医学背景，最关键则是参与或者领导过项目从I期到III期甚至NDA，最好是博士。
“可能我对这方面的要求高一点，过去宜明昂科主要仍是和临床方面的KOL、PI对接，经常开一些讨论会来研究临床方案。”田文志回忆说，目前公司正在与一些候选CMO洽谈，有望在今年补上这一职位。
不仅是CMO，按照田文志的说法，人才将成为宜明昂科发展的最大挑战。目前，宜明昂科总共有73名员工，到今年底将扩充到150人，其中临床团队将从13人增长到50人的规模。高层职能方面，宜明昂科还计划招聘首席科学官（CSO）、首席商务官（CBO）和首席财务官（CFO），这也在一定程度体现了接下来的公司战略。
“坦率讲，我们做的药，自己认为确实是属于“全球新”的项目，包括CD47单靶点。虽然现在我们还没有一个项目对中国以外的市场合作转让，但内部的这些管线基本与国际保持同一梯队，有些甚至是开辟了先河，比如CD47xCD20双抗，我们是全球第一个进入临床阶段的，已经获得美国FDA临床许可，目前正在美国启动临床试验。”田文志进一步透露。
此外，宜明昂科近期也将close一笔上亿级别的融资，并且还会在6月启动Pre-IPO轮融资，加速产品管线的临床开发。如果一切顺利，2022年下半年，宜明昂科可以登陆港交所。
两年以后，宜明昂科还会建成自己的商业化厂房，为其首个产品CD47融合蛋白的上市做准备。“现在感觉都跟两年前以前不一样了，”田文志表示，“之前融资比较艰难，如今通过积累数据，逐渐获得行业认可。对公司来说，今年会是一个跨越式发展的年份，向着Biopharma走。”
$百奥泰-U(SH688177)$$罗氏控股(RHHBY)$$再生元制药(REGN)$
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