撰文丨写意君

编辑丨于靖

3月23日，诺华（Novartis）宣布FDA批准Pluvicto上市，用于治疗晚期的前列腺特异性膜抗原阳性、转移性去势抵抗性前列腺癌（PSMA阳性mCRPC）成人患者，这些患者曾接受过雄激素受体通路抑制剂治疗（AR）和紫杉烷类化疗。Pluvicto是首款FDA批准用于治疗这类mCRPC患者的靶向放射性配体靶向疗法。

Pluvicto的获批给寒冷的资本市场带来了新的一针强心剂，让业界看到了放射疗法在实体瘤上面展现出的强大潜力，也让我们看到了研发一个安全有效的放射性药物的来之不易。为了更好地让大家了解放射性药物的开发，同写意邀请了三位行业资深专家从法规以及研发历程和临床开发等方面进行了分析。

杜涛：埃格林医药董事长，同写意法规俱乐部理事长

Pluvicto此前已获得FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格。

前列腺癌是男性第二大最常见的癌症类型。据估计，全球每年新增确诊病例约130万，中国约12万例。目前，对于不适合根治性切除患者的首选的治疗方案是雄激素剥夺疗法，也叫抗雄治疗，包括用GnRH激动剂和拮抗剂药物抗雄治疗，将睾丸激素降低至非常低的水平，通常称为去势水平。mCRPC是前列腺癌疾病发展的终末阶段，对去势治疗的反应不足，导致前列腺癌复发并有转移。目前对这类患者治疗选择不多，5年生存率低。

Pluvicto Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，曾用名177Lu-PSMA-617）是一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性配体疗法。它由靶向化合物（配体）与治疗性放射性核素素组成，药物与表达PSMA的前列腺癌细胞结合，由放射性核素177Lu衰变时发出的β射线产生杀伤细胞杀伤效应。PSMA在超过80%的前列腺癌患者中高度表达，因此Pluvicto具有较高的选择性肿瘤杀伤效应，对周围健康细胞的损害较小。

此次Pluvicto的批准是基于一项关键性三期临床试验的积极结果：以标准治疗为对照组，Pluvicto+标准治疗组的中位总生存期为15.3个月（对照组为11.3个月），Pluvicto将患者的死亡风险降低了38%，rPFS（放射影像学无进展生存期）更是达到了8.7个月。Pluvicto最常见的不良事件是疲劳、口干、恶心和贫血等。

杜兰癌症中心（Tulane Cancer Center）的Oliver Sartor博士表示：“Pluvicto的获批是前列腺癌精准治疗发展的一大进步。”

须涛：智核生物共同创始人、CEO

▌Pluvicto来源

2018年18日，诺华宣布以总值21亿美元（溢价54%）收购Endocyte，获得其小分子靶向放疗前列腺癌药物177Lu-PSMA-617。这个产品是Endocyte去年以1200万美元首付从德国公司ABX收购。177Lu-PSMA-617最早由德国癌症研究中心（Deutsches Krebsforschungszentrum,DKFZ）的科学家发明，所以早期叫DKFZ-PSMA-617。诺华拥有与该产品机理类似的针对神经内分泌肿瘤的诊疗一体化的核药品种：68Ga-DOTATATE和177Lu-DOTATATE，该产品来源于诺华2017年并购的法国放射性药物公司AAA，并购额39亿美金，2021年的销售额约为5亿美金。

▌为什么是Lu-177

Lu177半衰期为6.7天，产生β射线通过直接和诱发氧自由基间接断裂DNA，同时利用交叉火力效应，结合其前体的靶向作用，相比于常规放疗，可达到精准杀伤肿瘤的目的。近年来，以诺华为代表的各药企对选择Lu-177作为放射性治疗药物的核素兴趣迅速增长，主要归因于Lu-177良好的核特性和化学特性，其治疗潜力毫不亚于碘-131。

碘-131是一种成功的放射性核素，在过去的近70年里，碘-131一直在治疗甲状腺疾病方面有突出贡献。然而碘-131高丰度的高能γ光子发射（636 KeV（7.2%）、364 KeV（81.7%）和284 KeV（6.14%）），使得碘-131对患者的非目标器官及与患者接触的其他人造成了较高的辐射剂量负担与暴露风险。另外，世界各地的反应堆成功生产出了高比活度的无载体（n.c.a）Lu-177，满足了放射性药物制备的临床需求，也是其成功的重要因素。

从核药学角度，基于配位化学的Lu-177放射性药物和卤化物碘-131放射性药物相比，虽然制备工艺差别很大，但在各项药学质量属性及药效学特征上，Lu-177同样具备优异的成药性，在稳定性和不易挥发等特性甚至优于碘-131。

▌为什么是177Lu-PSMA-617

尿素衍生物（urea derivatives）被用于靶向PSMA是一种经典且非常成功的小分子靶向策略，其天然配体谷氨酸尿素已被用于靶向PSMA。谷氨酸尿素小分子及其衍生物（Glu-urea-R）是PMSA的叶酸水解酶I酶活性抑制剂，它能够特异地PSMA结合，并且可以内化到PSMA阳性细胞内。

基于此结构单元的PSMA药物的成功上市历经了20余年的发展历程。事实上，世界上首个基于此结构单元合成出来的放射性药物11C-DCMC，是John’s Hopkins的Martin G.Pomper在2002年完成的工作，随后才进行了靶向PSMA及应用于前列腺癌的诊断研究。虽然该药物后续也应用于临床，但受限于碳-11的半衰期仅为20分钟。随着其他放射性核素及药物的发展，11C-PSMA的药物的临床PET诊断最终被替代了。

在Glu-urea-R的结构设计中，Glu-urea为PSMA结合基团，R基团为偶联端。这种设计使得此类放射性药物活性稳定，体内循环半衰期短，对于肿瘤渗透性好，体内应用副作用低。

相比于碳-11，放射性核素氟-18具有更长的半衰期（110 min）且方便由核医学科加速器制备核素。氟化学的发展，也促进了PSMA药物的获批。基于11C-DCMC，发展成了18F-DCFBC。谷氨酸尿素结构单元中，R基团的不断优化，是PSMA药物发展的主旋律。而基于Cys-urea-Glu结构单元向Lys-urea-Glu的优化转变，最终促使18F-DCFPyL成功被FDA获批上市。

与氟-18相比，镓-68的优势在于通过双功能螯合剂实现金属放射性标记，有些情况，同样的螯合剂或者结构设计可以直接与Lu-177治疗性核素联用，实现前列腺癌的“诊疗一体化”。但是PSMA-11的双功能螯合剂不能够进行Lu-177标记。

2015年，德国海德堡DKFZ研究中心Eder课题组和德国慕尼黑工业大学Wester课题组分别合成出了177Lu-PSMA-617和177Lu-PSMA-I&T。177Lu-PSMA-617和177Lu-PSMA-I&T体外结果都显示多种PSMA阳性细胞的高摄取，PSMA阴性肿瘤细胞基本无摄取。荷瘤小鼠体内生物分布结果显示，PSMA阳性肿瘤部位对两种药物都有较高摄取，并且随时间延长，其靶本比不断提升，表明177Lu可长时间滞留在肿瘤内，产生杀伤效应。研究同时发现177Lu-PSMA-617在肾脏中的蓄积远远低于177Lu-PSMA-I&T，这就意味着更低的潜在肾脏毒性允许更高的给药剂量。随着诺华的介入，177Lu-PSMA-617走在了研发的前列。

针对肿瘤的放射性药物需要具有强大的肿瘤靶向亲和力和肿瘤滞留能力，同时需要保证其血液、肾脏等非肿瘤脏器滞留时间尽可能短，才具有很高的成药性。因此我们看到以小分子多肽为前体的放射性药物如177Lu-DOTATATE，177Lu-PSMA-617及177Lu-FAPi等分子都历经了数十年的研发，经过科学家一代又一代的优化，才获得了在保证其安全性前提下有效的分子。肿瘤诊断和治疗的放射性药物亟需新型平台技术持续快速的产出更多的针对实体肿瘤的放射性药物分子。

图1.部分在研PSMA放射性药物分子结构

▌Pluvicto临床有效性和安全性

去势治疗产生抵抗的转移性前列腺癌的预后很差，5年生存率约为30%。Pluvicto的获批一重大技术突破，让末线的mCPRC患者又有了延长生命的机会，延长中位OS达到4个月，但是仍相对有限，临床可以考虑尽早干预。同时放射杀伤肿瘤由于乏氧、DNA损伤修复等耐药机制的存在，这类疗法有有很大的进步空间，如后续可考虑和抑制肿瘤细胞DNA损伤修复的抑制剂联用，促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放射性药物的疗效。

诺华已经于2021年4月与英国剑桥的DNA损伤应答（DDR）癌症疗法领先企业Artios Pharma达成总价值13.2亿美元合作协议，进行DDR靶点发现和验证，以增强诺华的放射性配体疗法（RLT），表明诺华在这一领域的布局深远。前列腺癌患者，特别是mCRPC患者，通常对免疫疗法反应不佳（如Keytruda药单药ORR仅为5%），被称为“冷肿瘤”。177Lu-PSMA-617内照射疗法可释放肿瘤新生抗原，使前列腺肿瘤微环境变“热”，为免疫疗法做好准备。已有临床试验（NCT03805594）在探索这种可能性。以Pluvicto为代表的靶向放射性核素疗法的上市为肿瘤治疗带来了更多的想象空间。

图2. 照射疗法可释放肿瘤新生抗原，使前列腺肿瘤微环境变“热”

在安全性方面，放射性药物疗法由于其不可避免的辐射作用，往往在放射性药物研发过程中会受到额外重视。Pluvicto以多肽为前体，虽然血液滞留时间很短，肾脏滞留时间也较短，但是为了保证其肿瘤抑制作用（实体瘤摄取在>100Gy临床效果较明显），临床推荐使用剂量为7.4GBq（200 mci）每六周一个周期，最多6个周期，因此存在一定的3-4级的血液毒性（13%贫血症，8%血小板减少）、3%的肾脏损伤。除此之外，由于PSMA也在唾液腺细胞中表达，可以造成唾液腺细胞损伤，导致口干症。

临床上使用Pluvicto需要根据血液毒性、肾脏毒性、及口干症毒性的情况，降低给药放射性剂量，甚至是停止使用Pluvicto，但是这样会导致有效性下降。因此对于研发放射性药物的科学家来说在设计放射性药物的时候，在选择合适的肿瘤特异性靶点的同时，还得注意控制分子结构，在临床上还需平衡安全性和有效性，选择最适当的治疗窗口。

张裕民：江苏华益科技有限公司VP、CMO

177Lu-PSMA-617是难得的好药。这首先得益于PSMA蛋白在前列腺癌细胞膜上的超高选择性表达，同时也得益于PSMA-617比较理想的体内生物学行径。使得后来的类似物多以PSMA-617做标杆。

DKFZ的科学家发明了177Lu-PSMA-617之后就转给了德国的ABX，一家专注于供研究用的放射性药物化学前体合成的公司。一些临床研究者用这个化合物标记68Ga做PSMA-PET显像，也有人标记177Lu治疗mCRPC患者。

初显的疗效吸引了Endocyte，一家由美国普渡大学的研究者发起的基于叶酸类似物为主的放射性药物公司。ABX将PSMA-617卖给了Endocyte，但自己还保留了一部分权益。Endocyte旋即邀请了康奈尔大学医院的核医学科主任David Mozley教授加入他们，行使CMO的职责。

这是个既有核医学临床经验又懂药物开发的复合型专家，从宾夕法尼亚大学医院核医学科副教授的位置上加入MERK的医学影像部，在RECIST更新修订会上认识他时还是满头金发。当时Endocyte气息奄奄，股票跌到了脚后跟。

Mozley教授的加入，使Endocyte的临床开发找到了主心骨。在澳大利亚墨尔本的Michael Hofman主持的2个II期研究中，加入了FDG-PET，排除了有“病灶代谢水平（FDG摄取）高、但PSMA-PET显像摄取低的患者”。

这是体现主事人水平的设计，研究结果RECIST达到了高达70%的客观效应率（图3）。

图3. 177Lu-PSMA-617在澳大利亚的多中心随机开放研究中对mCRPC患者表现出了喜人的疗效。

由于是开放试验，Endocyte预先就知道了结果，凭着这个基础设计了III期临床方案。这时候的Endocyte股价还持续低迷，已经无力支撑他们开展III期试验。他们一面与FDA沟通方案，一面积极地寻求合作者，甚至来过中国与同行的企业洽谈中国授权。

正在FDA同意了他们的方案时，Novartis刚刚并购了Advanced Accelerator Applications（AAA），在获得了治疗神经内分泌肿瘤的177Lu-DOTATATE（Lutathera）的同时，获得了AAA公司的放射性药物专业人才和整套体系与能力。这项并购使Novartis为不再对自己的长效奥曲肽反应的病人找到了新的希望（很有功德的）。对AAA的收购，使Novartis具备收购类似药物的得天独厚的条件，后来揽入177Lu-PSMA-617也是顺理成章了。

Endocyte的得救，Mozley教授功不可没。所以一个药物公司是能出埃及，还是被带到沟里，CMO至关重要。我再次见到Mozley教授的时候，他又回到康奈尔大学做教授，发须花白（图4），很俏皮地向我挤了挤眼说：“我的任务完成了My mission is done.”真是个“事了拂衣去，不计功与名”的高人。我说出我的感受时，他说：彼此彼此。

图4. David Mozley, MD（2018）

177Lu-PSMA-617的III期决定性临床研究结果乍一看并不十分亮眼（图5）。但考虑到mCRPC的患者已经没有特效的治疗选择，177Lu-PSMA-617（现在有学名了，叫Pluvicto）的上市，给这个群体的患者又带来了希望，其价值，怎么说都不为过。

图5. 在Pluvicto（177Lu-PSMA-617）说明书中的疗效图

诺华-中国已于去年按进口一类化药在中国申报临床（图6）。现在FDA已经批准，为更快地上市，现在按五类重报，也可能是一种选项（操心多啦，以诺华-中国的水平，咱们想到的，人家早想到了）。

图6. 诺华-中国申报受理状态。

诺华Pluvicto的获批，对同类药的开发者来说，喜忧参半。特别是中国的开发者，等备选药上III期的时候，Pluvicto可能已经成了Best of Care.拿Puluvicto做“头对头”，大概率是磕不过的。

$诺华制药(NVS)$ $Endocyte(ECYT)$ $礼来(LLY)$

#核药# #新药研发# #抗肿瘤药物#