2021年底将有至少15款蛋白降解疗法进入临床

根据近日发表在NatureReviewsDrugDiscovery上的文章，截止2021年年底，将有至少15款在研蛋白降解疗法迈入临床试验阶段，包括至少10款异双功能蛋白降解剂（PROTAC，BiDAC等）和5款分子胶降解剂（详情见下表）。

在异双功能蛋白降解剂中，研究进度较快的是来自Arvinas公司的ARV-110和ARV-471，目前已在2期临床研究阶段：

RV-110是一款靶向雄激素受体（AR）的蛋白降解剂，针对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1/2期临床试验结果显示，ARV-110在携带特定基因突变的患者群中，将40%患者的前列腺特异性抗原水平降低50%以上。ARV-471是一款靶向雌激素受体（ER）的蛋白降解剂，已在针对ER阳性/HER2阴性晚期或转移性乳腺癌的1期临床试验中取得积极数据。

在分子胶降解剂中，已有至少4款正处在1期临床试验中，分别来自诺华（Novartis）和BMS。诺华的DKY709是一款靶向Helios(IKZF2)的蛋白降解剂，正在被开发用于治疗实体瘤。BMS的CC-90009是一款靶向GSPT1的蛋白降解剂，正在被开发治疗急性髓性白血病(AML)。此外，BMS还有两款在研Ikaros/Aiolos(IKZF1/3)降解剂，拟开发治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤等适应症。

表：部分已进入临床或即将进入临床的蛋白降解疗法

万春医药、睿跃生物、开拓药业等中国公司也在开发

万春医药

万春医药子公司SeedTherapeutics（下称：万春Seed）是一家致力于利用和改造“分子胶”类药物分子，通过蛋白降解技术攻克“不可成药”靶点的公司。值得一提的是，泛素化靶向蛋白质降解系统的发现者、2004年诺贝尔化学奖得主阿夫拉姆·赫什科（AvramHershko）教授也是该公司的研发团队一员。

公开资料显示，万春Seed独立开创了一种名为“分子胶”的技术，用以诱导所有细胞中普遍存在的蛋白降解机制，目的是识别并降解通常不作为药物靶点的致病蛋白。据介绍，万春Seed的分子胶项目关注的是化学特性更接近于成药的新化学实体（NCE），这种开发策略的特点是将最大限度提高后续研究阶段成药的可能性。2020年11月，礼来公司（EliLillyandCompany）已与万春Seed达成了一项潜在高达8亿美元的授权合作协议，双方将共同开发泛素化靶向蛋白质降解新药。

睿跃生物

睿跃生物致力于开发“first-in-class”的靶向蛋白降解剂药物，用于治疗癌症和其它缺乏有效疗法的严重疾病。睿跃生物开发的CG001419是一款TRK蛋白降解剂（神经营养因子受体酪氨酸激酶），拟用于治疗癌症和其他疾病，该公司预计将于2021年在中美同时提交CG001419临床试验申请。

开拓药业

开拓药业采用PROTAC技术开发的GT20029是一款新型雄激素受体降解剂。2021年1月，该在研疗法的临床试验申请已经获得中国国家药监局受理，拟用于雄激素性脱发和痤疮的治疗。根据开拓药业早前发布的新闻稿，这是全球首个基于PROTAC技术开发的外用AR降解剂。

全身和局部雄激素受体通路过度活化是雄激素性脱发和痤疮发病过程中的重要环节。据介绍，GT20029通过降解AR蛋白可以有效阻断雄激素受体的信号通路和其生理功能。GT20029作用于外周皮肤局部组织中，既避免了药物的全身暴露，也降低局部毛囊皮脂腺中的雄激素受体本身对雄激素的敏感性。此外，开拓药业也在开发口服的靶向AR的PROTAC。

海创药业

海创药业开发的HC-X022是一种PROTAC分子，旨在通过降解全长雄激素受体和AR剪接突变体从而达到抑制癌细胞生长的目的。目前认为，现有的疗法（雄激素受体抑制剂或雄激素合成阻断剂）治疗失败后AR突变（点突变或C端缺失的剪接突变体）是前列腺癌产生耐药的主要机理。海创药业的研发目标是找到一种小分子，同时针对全长AR和剪接变体进行降解。根据海创药业官网信息，该PROTAC项目接近临床前候选化合物(PCC)阶段。

亚盛医药

2020年11月，亚盛医药宣布与密西根大学达成协议，将获得一项基于PROTAC技术开发的MDM2蛋白降解剂的全球独家权益。MDM2是肿瘤抑制因子p53的关键负调节因子，在肿瘤中高表达，对肿瘤的发生和发展起到重要的作用。

研究表明，PROTAC诱导MDM2降解不仅可以增强MDM2抑制剂活性和有效性，而且可以维持MDM2蛋白处于长期抑制的水平，此项技术为临床上治疗MDM2驱动的白血病及其他类型的肿瘤提供了新的研究策略。据介绍，亚盛医药引进的这款MDM2蛋白降解剂可以在小鼠异种移植的肿瘤模型中完全并持久地抑制肿瘤的生长。

其他公司

除了上述公司，还有一些中国生物医药公司也在开发蛋白降解疗法，包括海和药物、凌科药业、美志医药等等。限于篇幅，本文不再一一介绍。

蛋白降解疗法未来的机遇

根据2021年3月初发表在NatureReviewsDrugDiscovery上的另一篇综述，目前，新一代的靶向蛋白降解疗法通过将靶向靶点蛋白的基团与E3泛素连接酶结合的基团连接起来，能够针对特定靶点进行“定制”的靶向蛋白降解剂的开发。未来，在癌症治疗领域，新一代靶向蛋白降解疗法的开发方面有以下几个机遇。

人体中有超过600种E3泛素连接酶，而目前大多数靶向蛋白降解剂主要使用的泛素连接酶仍然局限于CRBN或VHL等少数几种。虽然针对CRBN这一泛素连接酶设计的靶向蛋白降解剂的安全性较高，但这也可能造成癌症的耐药性更容易产生。因此，扩展蛋白降解剂开发的一大机遇是扩展使用的E3连接酶的种类，甚至开发不依赖特定E3泛素连接酶的蛋白降解方法。

除了直接产生抗癌活性以外，基于蛋白降解的结构单元可以作为一种分子开关，用于调节细胞疗法的功能，一个例子就是CAR-T疗法的设计。众所周知，对CAR-T疗法疗效和安全性的精准控制非常关键。目前已经有多种CAR-T疗法的设计在抗原嵌合受体（CAR）结构中添加受到小分子药物控制的“控制开关”，其中包括利用蛋白降解原理的设计。比如在CAR的结构中加上与来那度胺结合的元件，使用来那度胺可以降解CAR蛋白，从而关闭CAR-T细胞的活性。

目前蛋白降解疗法已取得许多进展，可谓蓄势待发，但离造福患者还有一定距离。希望随着科学的进步和技术的发展，蛋白降解疗法开发可以取得更多突破性的成就，早日造福广大病患！

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。