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好了StarSky

2022 | 源头创新+国际化之路,不光喜闻,还要乐“践”


疫情反复、市场低迷、政策迭出、竞争内卷、上市受挫……仿佛不断渲染着生物医药行业在逝去的2021年中的悲凉底色。转念一想,产业发展的必然规律就是如此:从来就没有什么永恒的扶摇直上;在波澜起伏中,保持战略定力,直面挑战、解决问题,螺旋上升才是常态。

2021年,有忧也有喜,更广泛的行业合作、更多产的新药获批、更多兴起的前沿领域……同样展示出行业的生命力。酝酿数年后,2021年,国家药监局接连批准两款CAR-T细胞产品上市,正式拉开嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法商业化的序幕,让备受瞩目的抗癌“神药”介入到改变国内恶性血液肿瘤治疗格局的进程中,患者希望陡增。

医药卫生体制改革深入多年,以PD-(L)1为代表的同质化创新再难轻易激发资本的热情;日渐固化的医保控费、价格集采模式,也削弱了一波市场的想象空间。“创新”和“发展”不能光成为挂在嘴边的信条,其内核须被重新审视、踏实践行,尤其对于押注更前沿、风险也更高的细胞与基因疗法(CGT)公司来说,必须真正一步一个脚印地守正创新,才能途遇光明。

疗效显著和价格高昂,是过去一年CAR-T持续吸睛的两大焦点。作为革命性的药物形态(modality),如何让合适的患者享受变革性的临床获益,同时又让药企巨大的研发投入、生产成本得以回报之余,提高药物的可负担性,成为亟待解决的博弈难题。加之赛道上新入局者不断涌现,前有险阻,后有追兵的CGT领域,是“勇敢者的游戏”,更是映射企业核心战略及创新实力的明镜。

鉴于与传统药物天然存在的显著差异,细胞免疫治疗产品上市后所面临的商业化挑战,不是简单的通过模仿靶点、进口耗材原料、各种外包就能解决,对于“技术创新”和“市场开拓”的标准更为苛刻。在如今近百家公司竞逐CAR-T赛道的过程中,规避雷同,拒绝“陪跑”,始终保持源头创新的初心之外,还能提前布局,早早踏上“国际化之路”,才有更大的机会成为最终的GameChanger(行业重塑者)。选择远航,总有风浪;有人随波逐流,轻易改道,也有人航线清晰,笃定前行。亘喜生物(GracellBiotechnologies)作为后者代表,正值其IPO一年之际,过往的收获与经验值得体会。

过去一年,进展不断,喜上加“喜”

亘喜生物成立于2017年,也正在同一年,FDA批准上市了全球首款CAR-T细胞治疗产品,前者可谓踩准了行业前沿的节拍。2021年初,仅仅时隔3.5年,亘喜生物就成功登陆纳斯达克(NASDAQ:GRCL),叩开国际资本市场的大门;华尔街的热情烘托出美股市场对亘喜生物公司价值的认可,也从侧面反映了公司扎实的研发实力及运营管理能力。近期,亘喜生物又成功在上市后一年内,被纳入纳斯达克生物科技指数(NBI),标志着资本市场对其持续的关注与认可。

当然,不可回避的是,2021年整个世界经历了新冠疫情反复带来的多重不确定性,全球经济复苏走走停停,各类指数走势跌宕起伏;还有诸如“散户大战机构”、著名对冲基金爆仓这样的黑天鹅事件,再加上随之而来国内外监管政策的变化,让带有“中概股”标签的企业走得跌跌撞撞。成长型生物医药股遭遇“躺枪”后超跌买不买?是广大投资者关心的问题。回归生物医药投资的本质,只要“人类健康诉求远未满足”的底层逻辑依旧稳固,短期的波动不足以盖棺定论,当下上市公司日益增长的价值传递需求与投资人注意力稀缺且分散之间的矛盾值得有定力的玩家仔细琢磨。如何真实呈现“亘喜生物们”的价值,不让具有高成长潜力的企业被“误杀”,还是要回归到公司实实在在的基本盘。

核心团队,输出创新源动力

创新药企最大的源动力在于它的人才团队:包括管理团队的领导力、核心职能的专业素养、执行力等。公司创始人、董事长兼首席执行官曹卫博士在生物技术研发领域深耕超30年,拥有80多项国内外先进细胞疗法的授权专利以及专利申请,曾成功将两家细胞与基因疗法公司带上资本市场的舞台。首席医学官MartinaA.Sersch博士,拥有25年以上罕见病、恶性血液肿瘤以及实体瘤相关适应症的细胞基因疗法的临床开发经验。首席财务官YiliKevinXie博士,则具备20年以上在领先医疗投资机构及药企的丰富工作经历,全面覆盖研发、财务和投资等领域。2021年5月,YajinNi博士加入亘喜生物,担任首席技术官。她曾供职于多家跨国制药公司及生物技术公司,包括CGT业界赫赫有名的AllogeneTherapeutics。她在基因细胞治疗、疫苗等领域25年以上的行业经历,令亘喜生物在CAR-T产品的开发、生产工艺及控制方面如虎添翼。业务梯队方面,一支由国际/国内顶尖的科学家、资深行业人才凝聚成的人才团队,覆盖研发、工艺及临床开发领域,人员规模一年来扩展至近400人。核心骨干具备在中国、美国和欧洲等全球主要市场开展临床申报、药品上市的深度经验。在竞争日益激烈的当下,只有放眼全球,创新药企才能面向更大的患者群体和市场规模,触及更广阔的未来。

多线推进,临床研究结果喜人

创新药物,从靶点筛选,判断成药价值,经临床试验锤炼,到最终商业落地,惠及患者,一路历经坎坷。坊间流传有“双十”定律,即耗费十亿美元,花费十年时间。因此,在完成初步验证后,如何选择独特的管线赛道,并通过具有前瞻性和差异化的临床设计,来降低巨大的开发成本、缩短漫长的周期成为关乎药企成功与否的重要命脉。在产品布局上,亘喜生物以临床价值为导向,基于几大平台,打造了一条具有10款以上候选产品的优质管线,不断在研究中为全球癌症患者提供更多、更好的治疗选择。进度方面,核心产品GC012F治疗高危/复发难治多发性骨髓瘤患者的IIT试验已全面收官,相关数据将支持其在美国、中国的IND申报;两款此前获批IND的产品:GC019F已处于临床I期研究的中间阶段,GC007g(异体CAR-T)的临床I期研究也已接近尾声。

GC012F作为FasTCAR平台上的核心产品,是一款独特的BCMA/CD19双靶点自体CAR-T细胞疗法,能实现次日完成生产,主治复发或难治多发性骨髓瘤;该疾病是一种极难治疗的恶性血液肿瘤,通常预后较差,并伴随很高的早期复发风险、较短的无进展生存期和总生存期。同步亮相于2021年6月的ASCO年会及EHA大会的最新临床研究结果显示,即使临床设计上差异化地入组了不少mSMART3.0指南中定义的高危患者,GC012F仍带来了高达94.7%(18/19)的客观缓解率,展示出快速、深入且持久的治疗效果,且安全性良好;更为惊艳的是,第三剂量组中的患者100%(9/9)取得了MRD-sCR,即达到了严格意义上的完全缓解,这也让业界对这款产品的后续临床开发满怀憧憬。由此,也不难理解美国FDA会在2021年11月就授予其孤儿药资格认定。目前,亘喜正在积极筹备GC012F在美国的IND申报,并已将临床研究拓展至包含新发患者的更早的治疗线。

基于TruUCAR平台开发的、靶向CD7的通用型同种异体CAR-T疗法GC027也取得了不错的进展,2021年4月在AACR年会上公布的数据显示,全部6名(100%)受试者均达到完全缓解,且安全性可控。目前,针对复发/难治性急性T淋巴细胞白血病的治疗手段极为有限,5年以上生存率小于10%,临床获益很低。GC027的积极结果,极有希望填补后线治疗的空白;而2021年12月ASH年会期间,亘喜生物还公布了其同平台开发的CD19/CD7双靶向通用型同种异体CAR-T疗法GC502治疗B细胞恶性肿瘤的临床前研究数据。其创新的双靶向CAR设计使细胞药物上的CD19CAR特异性靶向恶性肿瘤细胞;CD7CAR则用于抑制宿主抗移植物排斥反应(HvG),赋予GC502具备成为一款单药疗法的潜力。

此外,基于FasTCAR专利技术生产的靶向CD19的GC019F也成功获批IND,并推进至临床I期中期;GC007g则成为国内首款获批IND的供者来源异基因CAR-T细胞疗法,用于治疗以往接受过同种异体移植(HSCT)后复发的B-ALL患者,为不符合自体CAR-T治疗条件的患者带了新的治疗希望,目前该药物正处于I/II期无缝衔接的试验中,预计于2022年初进入到用以支持上市申报的关键性(pivotal)临床试验/注册研究阶段。

布局中美,生产能力全面完善

工艺与生产,是贯穿细胞治疗产品全周期的关键要素。自成立以来,这家以苏州为总部的企业已成功建立起符合包括美国、欧盟和中国在内的多国/地区GMP标准的生产基地,并顺利通过江苏省药监局核查,于2021年1月正式获得《药品生产许可证》,成为国内少数几家获得该许可证的CAR-T细胞企业之一。其位于上海的研发中心也全面投入运营,足以支持各类符合全球标准的细胞治疗产品的早期研发及工艺开发工作。

大洋彼岸,4月,亘喜生物与龙沙集团达成生产服务协议后,将充分借助后者在CAR-T产品生产领域的综合服务能力,为亘喜生物在美国生产基于FasTCAR平台开发的CAR-T细胞疗法临床候选产品,并建立起具有国际领先水准的cGMP流程,为后续在美国IND申报及推进各项新药临床试验提供关键保障。据悉,公司还正在美国加州筹建一个研发中心。不难发现,亘喜生物正在擘画一张全球视野的战略蓝图:以中国为总部,前瞻性布局中美两地,在全球范围内高质高速推进业务,通过自主/合作构建研发中心及生产基地,强有力保障海内外的研发及临床需求。

源头创新,基于不断开拓技术平台的底气

相比于改善型创新,亘喜生物的研发理念是聚焦源头创新,开创更多可扩展应用的差异化平台,解决这一方兴未艾领域中存在的诸多未解难题,如:自体个性化治疗成本过高、细胞治疗后疾病复发、存在不良反应的风险、病程进展较快的患者无法等待、对实体瘤的疗效还比较有限等。这些行业亟待解决的难点限制了CAR-T细胞疗法的可及性和适用范围,因此只要能在某个点上形成突破,企业就能建立起自己的技术壁垒,释放巨大的价值潜力。

区别于争抢靶点赛道,亘喜生物聚焦于整个赛道技术瓶颈的突破和研发,并已自主研发出包括解决细胞“制备时间冗长、质量不佳”等问题的FasTCAR、能拓展通用型CAR-T疗法的TruUCAR,以及增强实体瘤疗效的SMARTCAR等多个技术平台。

次日生产完成的FasTCAR

传统的CAR-T细胞制备需要从患者血液中分离T细胞,经过转导CAR和体外扩增培养等步骤,整个过程需要2~6周时间,而FasTCAR技术平台结合自主载体技术XLenti和优化的反应条件,同时激活和转导处于静息状态的T细胞,将CAR-T细胞制备时间缩短到次日完成。临床前研究结果显示,通过FasTCAR平台生产的CAR-T细胞耗竭程度更低,且扩增能力、持久性、骨髓迁移能力以及肿瘤细胞清除活性均得到增强。

FasTCAR平台上的首款产品GC019F(CD19)已获批进入IND临床试验。此外,FasTCAR核心差异化产品,同时靶向BCMA和CD19的GC012F在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤方面展现出行业领先的疗效和安全性,都验证了这一平台的强大优势。

实现制备即用型CAR-T的TruUCAR

目前大部分的CAR-T细胞疗法,都须使用患者自身T细胞来制备,其个性化定制是一个昂贵且耗时的过程,加上部分患者由于长期放/化疗无法提供足够数量和质量的T细胞进行CAR-T生产。因此,临床上对于即用型(off-the-shelf)CAR-T细胞药物诉求强烈。而且即用型CAR-T细胞提供了重复给药的可能性。

TruUCAR平台利用CRISPR/Cas9破坏了T细胞受体α恒定(TRAC)位点和CD7以消除T细胞表面TCR复合物的表达以及潜在的“内耗”现象(CAR-T细胞间互相杀伤),这降低了同种异体T细胞引发的移植物抗宿主病(GvHD)风险。通过在CAR-T细胞表达特异性靶向患者自身T细胞和自然杀伤(NK)细胞(同种异体反应性杀伤细胞)的CAR,以减少宿主抗移植物排斥反应(HvG)。在特定的产品中,还能嵌入增强型分子,以提升产品细胞的扩增能力。基于这些技术优化后的同种异体CAR-T细胞,在无需使用抗CD52抗体联合治疗的情况下,也能在患者免疫系统中存活,从而避免使用额外深度免疫抑制药物可能给患者带来的感染风险。

由TruUCAR平台先后开发的GC027(CD7)以及GC502(CD19/CD7)都凭借积极的数据结果,验证了该平台能产出具有显著疗效的候选产品,并能被灵活应用于更多新靶点的探索中。更重要的是,无需采用额外免疫抑制治疗手段抑制HvG,也让亘喜的同种异体CAR-T细胞能够实现单药治疗。

有望攻克肿瘤微环境的SMARTCAR

一直以来,由于实体瘤细胞本身的异质性、抗原迁移以及肿瘤微环境(TME)免疫抑制等特点,CAR-T细胞针对实体瘤治疗困难重重;另一方面,实体瘤在全部恶性肿瘤中90%左右的占比,为CAR-T细胞疗法开辟了更广阔的想象空间。

SMARTCAR技术平台,设计了一种高度差异化的克服肿瘤微环境的路径。通过阻断内源性TME分子信号传导,以及将TME抑制性信号转化T细胞激活信号,而且能够保持CAR-T细胞的年轻态,进而促进CAR-T细胞在肿瘤组织中的扩增和持久性。目前在临床前研究中,基于SMARTCAR平台开发的产品已初步展现出显著的细胞扩增能力和持久性,对TME抵抗力得到提升,细胞耗竭程度更低,能有效杀伤大负荷的肿瘤,并且能有效杀伤再次接种的肿瘤,体现出持久的免疫记忆等特点。

除了在8月与明济生物签署一项独家授权协议,聚焦Claudin18.2靶点打造更多针对相关癌种的免疫细胞疗法外,亘喜生物也在积极探索包括卵巢癌、乳腺癌在内的更多适应症,持续解锁SMARTCAR技术在针对实体瘤疗法研发中的巨大潜能。

与CAR-T行业传统研发模式相比,基于强大的平台效应,亘喜生物无疑属于“快速创新跑道”的新锐。模块化的技术平台提供了设计上的灵活性和可拓展性,提高了T细胞制备的效率、质量,并有望将CAR-T细胞疗法从自体定制化的方案中解救出来,从而实现规模化生产,提高CAR-T细胞产品的可及性。

立足免疫细胞疗法平台技术创新,亘喜生物以坚实的定力,矢志探求更多新型的针对血液肿瘤和实体瘤的细胞疗法,与国内外领先的行业伙伴、科研院所开展协作的同时,充分整合资源,持续完善端到端的全链能力,尺幅千里,未来可期。

尾声

2022已经启幕,疫情的持续虽然没能让我们看到快速挥别阴霾、焕然新生的迹象,客观上仍然提振着全球生物医药的关注度,刺激着医药人在前沿创新领域不断取得突破。而在日趋完善的政策设计,日益健全的产业生态,日渐成熟的人才体系,日久弥坚的创新动能的共同催化下,承载着人类一系列核心诉求的生物医药产业,也将历经一次次洗礼沉淀,最终磨砺出鞘,显现锋芒。2022年,期待看到更多关于中国医药源头创新以及迈向全球的动人事迹。

$亘喜生物(GRCL)$$科济药业-B(02171)$$复星医药(SH600196)$


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2022年01月11日 16:07
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